新分子标记对AML预后分层影响

为什么要分层诊断1AML分层诊断现状2目录新分子标记指导精细化分层3第一页，共43页。为什么要分层诊断1AML分层诊断现状2目录新分子标记指导精细化分层3第二页，共43页。AML:高度异质性疾病王椿，造血干细胞移植在急性髓系白血病治疗中的应用.临床血液学杂志，2012,25（9）：555-558表型细胞遗传学分子异常AML异质性治疗方向和缓解情况差异较大第三页，共43页。AML分层诊断意义预测治疗结果选择恰如其分的治疗方案明确疾病本质，逐步解决临床问题个体化第四页，共43页。为什么要分层诊断1AML分层诊断现状2目录新分子标记指导精细化分层3第五页，共43页。AML主要分层方法1、临床特征（年龄，WBC，临床表现）2、细胞遗传学

染色体核型分析FISH3、分子生物学

基因突变4、MRD水平监测第六页，共43页。细胞遗传学和分子标记异常在AML分层诊断中占有举足轻重的地位第七页，共43页。AML的细胞遗传学异常30％45％20％5％单一异常：45%≥2种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；＋8；-Y；+11；+13；+21;+223q26；del(9q)t(6;9)；t(9;22)等

大约55%的AML患者可检出各种染色体异常，染色体具有独立的预后价值。约40-50%的AML患者染色体核型正常，需通过基因检测进一步分层。t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23异常3-5%第八页，共43页。第九页，共43页。第十页，共43页。97.3%的AML患者携带其中一种或以上的基因突变预后差：FLT3-ITD、MLL-PTD、ASXL1、PHF6预后好：CEBPA、IDH2、NPM1伴IDH1/IDH2突变伴DNMT3A、NPM1突变，MLL易位患者，采用大剂量的柔红霉素治疗可提高生存率PrognosticRelevanceofIntegratedGeneticProfilinginAcuteMyeloidLeukemiaJayP.Patel,etal.,NEnglJMed2012;366:1079-89新分子标记联合应用才能指导精细化分层第十一页，共43页。第十二页，共43页。CagnettaA,etal.LeukemiaResearch,38(6),2014,649-659新分子标记在AML中的突变比率第十三页，共43页。LeyTJ,etal.NEnglJMed.2013;368:2059-74.59%27%22%44%30%16%MohamadK,etal.CurrHematolMaligRep,2014(9):93–99.AML新突变基因第十四页，共43页。AML主要突变基因突变基因异常比例NPM124-50%CEBPA-10%FLT3-ITD20-32%C-Kit-40%inCBF第十五页，共43页。为什么要分层诊断1AML分层诊断现状2目录新分子标记指导精细化分层3第十六页，共43页。第十七页，共43页。第十八页，共43页。第十九页，共43页。第二十页，共43页。第二十一页，共43页。第二十二页，共43页。第二十三页，共43页。第二十四页，共43页。第二十五页，共43页。第二十六页，共43页。第二十七页，共43页。第二十八页，共43页。第二十九页，共43页。第三十页，共43页。第三十一页，共43页。第三十二页，共43页。第三十三页，共43页。第三十四页，共43页。第三十五页，共43页。新分子标记—DNMT3A第三十六页，共43页。新分子标记—DNMT3ADNMT3A基因位于2p23.3，是重要的从头甲基化酶，也是DNA甲基化的重要参与者22%的原发性AML可检出DNMT3A基因突变，是预后不良的标志8%的MDS患者可检出DNMT3A基因突变，有突变的患者总生存率下降、转AML风险增高第三十七页，共43页。MLL是11q23上受累的基因，涉及MLL的染色体易位有104种，已经明确的MLL伙伴基因有64种。除t(9;11)外的累及MLL的易位预后多不佳。新分子标记—MLLPTD第三十八页，共43页。预后等级细胞遗传及分子异常10年总生存率（OS）治疗方向低危组t（8;21）/inv（16）/t（16;16）t（15;17）染色体异常及不伴FLT3-ITD的NPM1突变或者孤立CEBPA突变伴正常染色体核型69%多疗程阿糖胞苷化疗为主中危组正常染色体核型/+8/t（9;11）/其他未定义核型及c-kit突变伴t（8;21）/inv（16）/t（16;16）染色体异常37%进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），则有可能提高他们的预后，从而提高患者OS率高危组复杂染色体异常（3种以上染色体异常）/-5/5q-/-7/7q-/llq23-nont（9;11）/Inv（3）/t（3;3）/t（6;9）/t（9;22）及FLT3-ITD伴正常染色体核型11%《NCCN指南》（2014年版）根据细胞遗传学及分子生物学表现将AML分为低危、中危和高危3个亚群：AML分层依据第三十九页，共43页。ASH2013新修订的分层系统HematologyAmSocHematolEducProgram.2012;2012:28-34.NEnglJMed.2012;366(12):1079-89.新分子标记联合应用第四十页，共43页。新分子标记联合应用美国东部癌症协作组ECOG

E1900研究采用高通量基因测序方法检测了657例17-60岁自发AML的TET2、ASXL1、DNMT3A、PHF6、WT1、TP53等基因突变。联合染色体异常，提出了整合的危险分层指标。第四十一页，共43页。AML患者染色体核型正常染色体核型异常中危低危高危45%55%AML11种基因突变筛查FLT3-ITD突变同时合并以下指标至少一种：TET2、DNMT3A、MLL-PTD突变或+8染色体异常

无FLT3-ITD突变，但有TET2、ASXL1、PHF6和/或MLL-PTD突变。

染色体正常且无