大环内脂类抗生素在儿科呼吸道

大环内脂类抗生素

在儿科呼吸道感染治疗的地位广州市儿童医院邓力CAP流行病学CAP病原学诊断评估关于大环内酯类抗生素耐药现状关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论联合用药051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体病毒肺炎支原体嗜肺军团菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者一、CAP流行病-欧洲多中心研究

(MarkWoodhead,Chest1998;113:183s-187s)CAP流行病学--美国多病原学研究

（MichelowIC,etal.Pediatrics,2004;113(4):701-707.）

1999年1月至2000年3月，154名住院下呼吸道感染儿童，年龄2月~17岁，病原检出率79%：

细菌60%

病毒45%

肺炎支原体14%

肺炎衣原体9%

混合感染23%Berman(1991）对1096例肺炎住院儿童抗生素治疗前的肺细菌分离肺炎链球菌27%

嗜血流感杆菌27%

金葡菌17%支原体16%其他、衣原体、军团菌、卡氏肺炎虫72%中国非典型肺炎患病情况PCR诊断为肺炎支原体感染（儿童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江苏1997:29/105(27.6%)北京1997:38/174(21.3%)巢式PCR诊断为肺炎衣原体感染北京19979/55RT19/55(16.2%）江苏199711/81 RTI children(13.6)

安徽1997 19/132RT1 children(14.4%)华盛顿儿童医院

中耳炎鼻窦炎 急性支气管炎肺炎肺炎链球菌29%31-33% 19%35-70%流感嗜血杆菌18%21-35%24%6-15%金葡菌<2%0-10%17%1-10%卡他莫拉氏16%0-1%6%<1%A组链球菌2%0-1%<1%John1991毛细支气管炎2/3为病毒72%支气管炎、哮吼50%为病毒肺炎37%为病毒病毒以 RSV为首位、付流感次之二、CAP病原学诊断评估背景CAP初始治疗无论发达国家/发展中国家均是经验性治疗CAP病原学发达国家和发展中国家有区别，焦点在病毒—细菌病原CAP病原谱中非典型微生物重要！但并非与日俱增、并非发病年龄越来越小CAP病原学概念是基于社区人群，而不是某医院、某三级医院……更不是某病区诊治对象CAP细菌病原谱发达国家与发展中国家是相似的，即SP、HI、MC、SACAP病原学诊断评估年龄是小儿CAP病原学最好提示病毒病原的重要性是小儿CAP病原学有别于成人的特点是2～3岁以下婴幼儿CAP最常见病原病毒病原在发达国家重要，与卫生保健水平有关，与SP、Hib疫苗普及有关单纯病毒感染占CAP病原14～35％病毒病原重要性随年龄增长而下降要警惕新病毒、变异病毒的作用

细菌病原发展中国家尤为重要

肺穿刺病原学资料就来自发展中国家四大主要细菌

肺炎链球菌

流感嗜血杆菌

金黄色葡萄球菌

卡它莫拉菌

SP是各年龄段小儿CAP首位病原菌肠杆菌属、GBS、SA主要为6个月以内小儿

HI好发于3个月～3岁（/5岁）CAP病原学诊断评估CAP病原学诊断评估肺炎支原体

尤5岁以上，季节流行年份影响很

大，占病原10～30%以上，隔3-5年发生1次地区性流行衣原体

沙眼衣原体以6个月以内，尤3个月以内多见，肺炎衣原体5岁以上多见，占病原3～15%混合感染混合感染率8～40％（BTS，2002年）

26.6%，＜1岁37.6％（SCH，2000年）婴幼儿混合感染多为病毒＋细菌年长儿混合感染多为细菌＋非典型微生物肺炎支原体感染特征儿童与成人多见，但也见于老年人密切接触（家庭，学校…)流行区,每隔3-5年有一次大的暴发常表现为呼吸道疾病:非典型肺炎,气管支气管炎,咽炎、中耳炎也有可血液学、神经学、皮肤、心脏、肌肉骨骼方面的表现三、关于大环内酯类抗生素耐药现状随着大环内酯类抗生素应用的增加，耐药性也在增加这是一个不争的事实。Asianprevalenceofmacrolide-resistantpneumococciGemifloxacinGlobalSurveillanceStudyAzith-S(MIC0.5µg/ml)Azith-I(MIC1µg/ml)Azith-R(MIC2µg/ml)Songetal.ICAAC2000,Toronto,Canada[Poster2307]Percentageofstrains肺炎球菌:北京N=100K-B法鼻咽拭子1997

SIR青霉素9109红霉素25272复方新诺明22870氯霉素69031四环素15679MacrolideresistancedefinedaserythromycinMIC³1µg/mlBrazil

4.0%Mexico21.5%SouthAfrica23.2%SaudiArabia

17.9%HongKong

82.2%Israel

21.3%Japan

78.3%Singapore

54.6%Kenya0.5%Russia

7.0%Europe

19.7%SWUSA34%NEUSA25%Aglobaloverviewofpneumococcalmacrolideresistance(AlexanderProject1999)

AlexanderProject1999data–availableuponrequestfromSmithKlineBeecham肺炎球菌耐药率北京2000

N=103抗生素耐药率(%)青霉素*14.6安美丁*0红霉素*87.4四环素94.2氯霉素40.8头孢克洛*8.7头孢呋辛*8.2头孢曲松*1SMZ/TMP89.3肺炎球菌广州2000N=75E-test

S

R青霉素30(41.3)45（58.7）羟氨苄+棒酸75（100）0（0）头孢三嗪65（86.7）10（13.3）头孢呋新45（60）30（40）红霉素17（22.8）58（77.3）2001年51株SP药敏结果（广州）药物敏感中介耐药PG24(47%)21(41%)6(12%)Amc/CA51(100%)00CXM31(61%)6(12%)14(27%)CRO40(78%)11(22%)0E12(24%)039(77%)2000~2002年三地区Sp对红霉素耐药率流感嗜血杆菌耐药率北京2000年N=105氨苄青霉素*4.8%阿莫西林/棒酸*0头孢克洛*1.9%头孢曲松*0头孢呋辛*0氯霉素6.7%四环素38.1%SMZ/TMP77.1%阿齐霉素0克拉霉素1.9%上海流感嗜血杆菌N=40K-B法

1995-1996头孢氨苄22.5%,头孢拉定20%,氨苄西林22.5%,红霉素20%,庆大霉素10%,复方新诺明10%,丁胺卡那5%,阿莫西林2.5%.头孢呋新,头孢克罗,头孢派酮,头孢三嗪,头孢噻亏等均无耐药.四、关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论

虽然有如此多的证据表明，耐药是相当严重的，但临床上仍然有效。阿奇霉素单药治疗住院CAP临床疗效评价对照试验开放的阿奇霉素组病人所有阿奇霉素病人阿奇霉素红＋曲松治疗10～14天评价病人愈或显效病人（％）106（77）97(74)74（89）180（81）失败病例（％）31（23）34（26）10（12）41（19）4～6周后评价病人愈或显效病人（％）98（75）97（71）73（86）171（80）失败病例（％）32（25）32（29）12（14）44（20）临床失败是增加了吗?

Disease1990Studies1997-1998Studies急性鼻窦炎97%93%慢性支气管炎急性发作94%93%社区获得性肺炎97%96%ClinicalSuccess(%ofcases)InfectMed1999;16:32-36IncidenceofPRSPis>30%andmacrolideresistance>20%:

Whyareclinicaloutcomes>90%?实验室MIC测定及其判断耐药 的折点对胞外菌感染的治疗 有无意义？认为“有意义”者的主要观点(一)呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细菌的有效浓度。认为“有意义”者的主要观点(二)新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩散，存在依赖pH扩散的特征。细胞内pH低，故易向细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓度相等。而正是由于细胞内pH低，于是在细胞内药物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。认为“有意义”者的主要观点(三)大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症组织中pH偏酸性，会削弱药物的抗菌活性。认为“无意义”者的主要观点对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓度高于血清浓度。相反－Lactam和AG在肺泡衬液中的浓度接近甚至低于血清浓度。认为“无意义”者的主要观点体外药敏实验条件对大环内酯类的结果有负面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性低。NCCLS推荐苛养菌培养和药敏需在CO2环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，其中地红霉素影响最大。认为“无意义”者的主要观点临床上对肺炎链球菌包括PISP等胞外菌感染应用－Lactam或大环内酯类、FQS、治疗一样有效。认为“无意义”者的主要观点有报告用50%人血加入培养基时，肺炎链球菌对阿奇霉素的MIC降低2～6个稀释度，克拉霉素降低1～2个稀释度，其解释是人血pH的缓冲作用。六、联合用药大环内酯类与氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸第2、3代头孢菌素或头孢哌酮/舒巴坦氟喹诺酮类主要原理抗菌谱不同抑菌和杀菌是相对的对生物被膜的作用联合用药生物被膜(BF)14元环和15元环的大环内酯类具有增强其他抗生素穿透生物被膜的作用抗菌作用分类I

繁殖期杀菌剂（－内酰胺类）II 静止期杀菌剂（氨基糖苷类）Ⅲ 快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等）Ⅳ慢效抑菌剂（磺胺等）联合用药

Ⅰ+Ⅱ 协同

Ⅰ+Ⅲ 可能拮抗

Ⅱ+Ⅲ 累加或协同

Ⅲ+Ⅳ 累加

Ⅰ+Ⅳ 无关

Ⅰ+Ⅲ可能拮抗的实验依据青+四（氯）：青霉素活性↓与剂量和给药顺序有关，青剂量↑或先用者则影响很少或不出现Ⅰ+Ⅲ可能拮抗的临床依据青+金治肺球脑膜炎 联合病死率71.4%

单青 30.2%相反例证：青+氯治疗流脑疗效↑－内酰胺类+大环内酯类

1996.11~1997.3美国72家非教学医院的研究（N＝2963）

例数（％）年龄（66.5+24）

1~18 210（7）

19~49 380（13）

50~105 2373（80）场所 家庭 2430（82） 护理之家 444（15） 未报告 89（3）－内酰胺类+大环内酯类

1996.11~1997.3美国72家非教学医院的研究（N＝2963）

例数（％）合并状态

COPD 839（29）

CHF 652（22） 糖尿病 356（12） 慢性肾衰 89（3） 酗酒 59（2） 未报告 1185（40）AnnPharmacotherapy2000；34：446-52最初抗菌治疗选择（1）

抗菌药物 病例数（％）单药

IV 1896（64）

po 59（2）二药

IV+IV 445（15）

IV+po 504（17）三药

I.V 59（2）最初治疗

头孢曲松 859（29） 头孢呋辛 444（15） 头孢曲松+大环内酯类 385（13）

-Lat/-LatI 215（7.3）最初抗菌治疗选择（2）

抗菌药物 病例数（％）最初治疗

头孢唑啉 214（7.3） 头孢呋辛＋大环内酯类 155（5.3） 头孢噻肟 119（4） 喹诺酮类 98（3.3） 头孢曲松＋非ATS推荐药物 76（2.6） 大环内酯类 74（2.5） 头孢噻肟/头孢 68（2.3）

-Lat/-LatI＋大环内酯类 65（2.3） 头孢他啶 45（1.5） 其他联合 146（4.9） -Lat＋大环内酯类 605（20.6） 病死率预测：单变量分析变 量 P值 OR（95%CI）2/3GS或酶抑制剂

非重症 重症 0.0001 3.2（1.9-5.4）大环内酯类 非重症 0.2 0.3（0.04-2.0） 重症 0.004 18（2.6-1.35）2/3GS＋大环内酯类 非重症 0.007 0.4（0.2-0.8） 重症 0.18 1.7（0.73-3.8）非ATS方案 非重症 0.5 1.1（0.7-1.8） 重症 0.0001 3.6（1.8-7.0） 病死率预测：多变量分析

变 量 P值 OR（95%CI）最初抗生素治疗更改 0.0001 3.3（2.1-5.1）住入ICU 0.003 2.5（1.4-4.7）应用第1剂抗生素>8hr 0.004 2.6（1.3-4.9）↑年龄（增加10岁） 0.0001 1.5（1.3-1.8）Ser（1.0mg/dl） 0.04 1.2（1.4-2.4）RR（增加10次/分） 0.0001 1.9（1.5-2.4）Wbc（10000/mm3） 0.02 1.4（1.1-1.9）2/3GS或酶抑制剂 0.009 0.4（0.2-0.8）

+大环内酯类（非ICU）2/3GS或酶抑制剂 0.26 0.5（0.2-1.6）

+大环内酯类（ICU）结论及时经验性抗菌治疗是重要的2/3GS或酶抑制剂＋大环内酯类是最合理的经验性治疗大环内酯类药物临床应用评价OHOHOHOOOOOCH3CH3CH3CH3N(CH3)2HOCH3CH3CH3OOOCH3CH3OHCH3C2H5CH3CH3HOCH3H5C2OOHOHOOOOCH3CH3CH3NHOOCH3CH3CH3OCH3H3CCH3NCH3HO14元环红霉素15元环阿奇霉素大环内酯类的化学结构OHCH3ONCH3HHOHH3CHOHOOH3COCOC2H5HHOCOC2H5HOOOCH3CH3CH3OHCH2CHOCH3大环内酯类的化学结构16元环麦迪霉素由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变对酸稳定性增加，生物利用度明显提高组织穿透性明显改善，排出缓慢组织和血浆半衰期明显延长2~4d

组织浓度明显高于血浆浓度有明显的抗生素后效应胃肠道反应减少用药剂量和给药次数减少 如：阿奇霉素可一天给药1次由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变抗菌作用红霉素对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药物或常规药物克拉霉素对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对较强用于治疗幽门螺杆菌感染的三联疗法的药物之一可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体脑炎抗菌作用阿奇霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用增强，对肺炎支原体的作用最强治疗军团菌感染，可予连续二个三天疗法可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体感染对肺炎链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略弱抗菌作用罗红霉素与红霉素相仿或偏弱

16元环大环内酯类其抗菌作用多数较红霉素弱抗菌作用谢谢附录资料：不需要的可以自行删除儿科常见急症处理过敏性休克症状与抢救发病机理是典型的第I型变态反应，是由于抗原物质(如血制品、药物、异性蛋白、动植物)进入人体后与相应的抗体相互作用，由IgE所介导，激发引起广泛的I型变态反应。发生在已致敏的患者再次暴露于同一异种抗原或半抗原时，通过免疫机制，使组织释放组织胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身性毛细血管扩张和通透性增加，血浆迅速内渗到组织间隙，循环血量急剧下降引起休克，累及多种器官，常可危及生命。临床表现

1．起病突然，约半数患者在接受抗原(某些药品或食物、蜂类叮咬等)5分钟内即出现症状，半小时后发生者占10％。最常见受累组织是皮肤、呼吸、心血管系统，其次是胃肠道和泌尿系统。

2．症状：胸闷、喉头堵塞及呼吸困难且不断加重，并出现晕厥感，面色苍白或发绀，烦躁不安，出冷汗，脉搏细弱，血压下降，后期可出现意识不清、昏迷、抽搐等中枢神经系统症状。

3．此外尚可出现皮疹、瘙痒、腹痛、呕吐、腹泻等。抢救程序

1．立即皮下或肌肉注射0．1％肾上腺素0．2—0．5ml，此剂量可每15—20分钟重复注射，肾上腺素亦可静注，剂量是1—2ml。

2．脱离过敏原，结扎注射部位近端肢体或对发生过敏的注射部位采用封闭治疗(0．00596肾上腺素2～5ml封闭注射)。

3．苯海拉明或异丙嗪50mg肌注。

4．地塞米松5～10mg静注，继之以氢化可的松200—400mg静滴。

抢救程序

5．氨茶碱静滴，剂量5mg/kg。

6．抗休克治疗：吸氧、快速输液、使用血管活性药物，强心等。

7．注意头高脚底位，维持呼吸道通畅。

以上几点是抢救过敏性休克患者的基本步骤，在抢救中应强调两点：一是迅速识别过敏性休克的发生；二是要积极治疗，特别是抗休克治疗和维护呼吸道通畅。输液反应的症状及抢救

输液反应的主要常见症状：

1、发热反应（最多见，占90%以上）；

2、心力衰竭、肺水肿；

3、静脉炎；

4、空气栓塞。

一、发热反应

1、原因输入致热物质（致热原、死菌、游离的菌体蛋白或药物成分不纯）、输液瓶清洁消毒不完善或再次被污染；输入液体消毒、保管不善变质；输液管表层附着硫化物等所致。

2、临床症状主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在38℃左右，严重者高热达40－41℃），并伴有恶心、呕吐、头痛、脉快、周身不适等症状。

3、防治（1）反应轻者可减慢输液速度，注意保暖（适当增加盖被或给热水袋）。重者须立即停止输液；高热者给以物理降温，必要时按医嘱给予抗过敏药物或激素治疗，针刺合谷、内关穴。（2）输液器必须做好除去热原的处理。

二、心力衰竭、肺水肿

1、原因由于滴速过快，在短期内输入过多液体，使循环血容量急剧增加，心脏负担过重所致。

2、症状病人突然感到胸闷、气短、咳泡沫样血性痰；严重时稀痰液可由口鼻涌出，肺部出现湿罗音，心率快。

3、防治（1）输液滴速不宜过快，输入液量不可过多。对心脏病人、老年和儿童尤须注意。（2）当出现肺水肿症状时，应立即停止输液，并通知医生，让病人取端坐位，两腿下垂，以减少静脉回流，减轻心脏负担。（3）按医嘱给以舒张血管、平喘、强心剂。（4）高流量氧气吸入，并将湿化瓶内水换成20%－30%酒精湿化后吸入，以减低肺泡内泡沫表面的张力，使泡沫破裂消散，从而改善肺部气体交换，减轻缺氧症状。（5）必要时进行四肢轮扎止血带（须每隔5－10分钟轮流放松肢体，可有效地减少回心血量），待症状缓解后，止血带应逐渐解除。

三、静脉炎

1、原因由于长期输注浓度较高、刺激性较强的药物，或静脉内放置刺激性强的塑料管时间过长而引起局部静脉壁的化学炎性反应；也可因输液过程中无菌操作不严引起局部静脉感染。

2、症状沿静脉走向出现条索状红线，局部组织红、肿、灼热、疼痛，有时伴有畏寒、发热等全身症状。

3、防治以避免感染，减少对血管壁的刺激为原则。（1）严格执行无菌技术操作，对血管有刺激性的药物，如红霉素、氢化考的松等，应充分稀释后应用，并防止药物溢出血管外。同时要经常更换注射部位，以保护静脉。（2）抬高患肢并制动，局部用95%酒精或50%硫酸镁进行热湿敷。（3）用中药外敷灵或如意金黄散外敷，每日2次，每次30分钟。（4）超短波理疗，用TDP治疗器照射，每日2次，每次30分钟。

四、空气栓塞

1、原因由于输液管内空气未排尽，导管连接不紧，有漏缝；加压输液、输血无人在旁看守，均有发生气栓的危险。进入静脉的空气，首先被带到右心房，再进入右心室。如空气量少，则被右心室压入肺动脉，并分散到肺小动脉内，最后到毛细血管，因而损害较少，如空气量大，则空气在右心室内将阻塞动脉入口，使血液不能进入肺内进行气体交换，引起严重缺氧，而致病人死亡。

2、症状病人感觉胸部异常不适，濒死感，随即出现呼吸困难，严重紫绀，心电图可表现心肌缺血和急性肺心病的改变。

3、防治（1）输液时必须排尽空气，如需加压输液时，护士应严密观察，不得离开病人，以防液体走空。（2）立即使病人左侧卧位和头低足高位，此位置在吸气时可增加胸内压力，以减少空气进入静脉，左侧卧位可使肺动脉的位置在右心室的下部，气泡则向上飘移右心室尖部，避开肺动脉入口由于心脏跳动，空气被混成泡沫，分次小量进肺动脉内。（3）氧气吸入。（4）在行锁骨下静脉穿刺更换针管时，应在病人呼气时或嘱病人屏气时进行，以防空气吸入，保留硅管或换液体时的任何操作环节，均不能让硅管腔与大气相通。

输液反应的抢救方案：

1、吸氧。2、静注地塞米松10-15mg（小儿0.5-1mg/kg/次）或氢化可的松100mg（小儿5-15mg/kg/次）。3、肌注苯海拉明20-40mg（小儿0.5-1mg/kg/次）或非那根25mg（小儿0.5-1mg/kg/次）。4、肌注复方氨基比林2ml（小儿0.5ml/kg/次）。5、如果出现肢端发凉或皮肤苍白，可肌注或静注654-2针5mg（小儿0.5-1mg/kg/次），SBP<90mmHg时快速补液同时静注654-2针10mg。由于输液反应不是速发型变态反应，慎用肾上腺素，但如果输液反应并血压急速下降时用肾上腺素0.5-1mg皮下注射。小儿高热惊厥的急救高热惊厥是儿科常见急症，其起病急，发病率高，根据统计，3％～4％的儿童至少生过一次高热惊厥。小儿惊厥的发生率高，是因较成人的大脑发育不完善，刺激的分析鉴别能力差，弱的刺激就可使大脑运动社经元异常放，引起惊厥。如惊厥时间过长或多次反复发作可使脑细胞受损，影响智力发育甚至危及生命。因此惊厥发作时及时恰当的救治和护理显得尤为重要。高热惊厥临床表现可分为简单型和复杂型两种。简单型

特点：1、年龄：半岁至5岁之间，6岁上学后以后少见。2、发热：一般是由于感冒初的急性发热，惊厥大都发生在体温骤升达到38.5℃至39.5℃时。3、发作形势：意识丧失，全身性对称性强直性阵发痉挛，还可表现为双眼凝视、斜视、上翻。4、持续时间：持续时