血液病学课件：慢性淋巴细胞白血病及相关疾病的诊断治疗

慢性淋巴细胞白血病及相关疾病的诊断治疗概述CLL：西方国家发病率高,我国、日本及东南亚国家发病率较低形态：成熟的淋巴细胞老年性疾病，无特异症状；体征：淋巴结肿大、脾脏肿大；胸骨压痛罕见；易并发自身免疫性疾病：尤其AIHARichter转化明确诊断是前提：B-LPD鉴别异质性强有的终生无需治疗有的需立即治疗有的缓慢进展而最终需要治疗预后判断指导治疗选择主要内容CLL的诊断CLL预后因素治疗现状化疗化学+免疫治疗新药CLL诊断标准

(2008IWCLL；2009NCCN采纳)HallekM,etal.Blood,2008,111:5446血涂片-形态免疫表型CD5+CD23+CD19+FMC-7-SmIgdim轻链(/)血常规-细胞数患者年龄、症状、体征等仅供参考；BM非必需CLL诊断的积分系统积分免疫表型10SmIg弱阳性强阳性CD5阳性阴性CD23阳性阴性FMC7阴性阳性CD22/CD79b弱阳性强阳性操作性强：B-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分；不足：3分？抗原选择能否进一步优化？MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378单克隆B淋巴细胞增多症（MBL)免疫分型显示B细胞克隆性异常(CD5+或CD5-)B淋巴细胞<5×109/L

无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结<1.5cm）无贫血及血小板减少无LPD的其他临床症状意义：准确界定

CLL、SLL与MBL<5x109/L淋巴结脾/肝肿大5x109/LNoYesMBLSLLCLL*sIg(dim),CD5+,CD19+,CD23+,CD20(weak)骨髓浸润所致的血细胞减少CLL诊断标准YesB淋巴细胞*(影像学检查)没有T-CLL(WHO2001)B-LPD的鉴别诊断形态特点：主观、不可靠免疫表型：主要依据，但不典型病例无法确诊细胞遗传学(FISH):适用于部分类型（如：FLMCL）病理+免疫组化：有时无肿大淋巴结可供分析PLLWLYIFLB-LPD的鉴别诊断CLL(17P-)许YQMCL曹RCCLL王wsSMZL(SLVL)张CLPBBMCBLPD的鉴别诊断——免疫表型特点CD10-CD19+CD5+CD5-CD23+CD20+CD22-CD79-/+sIg+/-FMC7-/+CD200brightCD23-CD20++CD22++CD79++sIg++FMC7++CCND1SOX11+(核)t(11;14)CD10+t(14;18)CLLMCLFLHCLCD123+CD103+CD123-CD103-CD25+BRAFV600E+AnnexinA1+CD25-BRAFV600E-AnnexinA1-HCL-VMYD88L256P+MYD88L256P-WMMZL准确判断预后是CLL精确诊断的一部分传统预后因素分期系统生化指标其他新的预后因素细胞遗传学IgVH突变状态IgVH替代标志：CD38;ZAP-70

CLL临床分期特征Binet分期A<3个淋巴结区肿大B≥3个淋巴结区肿大CHb<100g/L和/或PLT<100×109/LRai分期0（良好）淋巴细胞增高Ⅰ（中危）淋巴结肿大Ⅱ（中危）肝或脾肿大Ⅲ（高危）Hb<110g/LⅣ（高危）PLT<100×109/LRaiKR,AClinicalstagingofchroniclymphocyticleukemia.Blood1975;46:219-34.BinetJL.Anewprognosticclassificationofchroniclymphocyticleukemiaderivedfromamultivariatesurvivalanalysis.Cancer1981;48:198-206临床分期与预后Binet分期比例(%)中位生存时间

A63＞10年

B305年

C71.5～3年

Rai分期

0（低）30＞10年

Ⅰ/Ⅱ（中）607年

Ⅲ/Ⅳ（高）101.5年生化及其他因素其他因素年龄：男性老年一般状况骨髓浸润模式：弥漫性/局限性细胞形态不典型淋巴细胞倍增时间(LDT)胸苷激酶(TK)生化指标LDHβ2－MGsCD23、CD27、CD44等意义反应疾病负荷和细胞活性；常与分期及其他预后因素相关；新的预后因素-肿瘤细胞自身的特征细胞遗传学IgVH突变状态IgVH替代标志：CD38;ZAP-70其他：LPL,CLLU1,micro-RNAGenomicaberrationsandsurvivalinCLLNEJMed2000;343:1910–6CLL遗传学异常%Del(13q)+12Del(11q)Del(17p)T(IgH)Del(6q)总阳性率我们的结果48.823.413.112.517.42.379.5国外40-6015-3015-205-105-15～5～80BloodReviews(2009)23,25–47中国医学科学院血液病医院资料CLL遗传学异常%Del(13q)+12Del(11q)Del(17p)T(IgH)Del(6q)总阳性率我们的结果48.823.413.112.517.42.379.5国外40-6015-3015-205-105-15～5～80BloodReviews(2009)23,25–47中国医学科学院血液病医院资料分子标志对CLL预后的影响GribbenJG.2008ASHEducationPrograme.*DohnerH,.Genomicaberrationsandsurvivalinchroniclymphocyticleukemia.NEJMed2000;343:1910–6.#网站查询比对：/igblast；

http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk；http://imgt.cines.fr

标志物基因比例（％）TTT（月）OS（月）细胞遗传学*13q-5592133

正常1849111+12CLLU1?163311411q-ATM13137917p-p539932IgVH#

突变47110300

未突变5342115ZAP70阴性54110NS

阳性4635NSCD38阴性6794193

阳性3340109CLL的治疗现状与进展早期治疗与延迟治疗的比较ChemotherapeuticOptionsinCLL:aMeta-analysisoftheRandomizedTrials.JournaloftheNationalCancerInstitute,91(10):861-8观察等待CLL治疗指征(2009NCCN)符合临床试验指征重要的疾病相关症状疲乏夜间盗汗体重下降非感染发热终末器官功能受损巨块型病变（脾肋下＞6cm，淋巴结＞10cm）淋巴细胞倍增时间≤6个月进行性贫血血小板<100×109/L进行性血小板减少Rai高危（Ⅲ-Ⅳ）组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤注：单纯淋巴细胞绝对数高低不是治疗指证IWCLL治疗指征至少应该满足以下一个条件：（1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化（2）巨脾（如左肋缘下＞6cm）或进行性或有症状的脾肿大。（3）巨块型淋巴结肿大（＞10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多＞50%，或LDT＜6个月。（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。（6）至少存在下列一种疾病相关症状：（a）在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。（b）严重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能进行常规活动]。（c）无其他感染证据，发热＞38.0℃，≥2周。（d）无感染证据，夜间盗汗＞1个月HallekM,etal.Blood,2008,111:5446CLL治疗指征(中国CLL诊治指南2011版）1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为Hb和/或PLT进行性减少;2.巨脾（如左肋缘下6cm）或进行性或有症状的脾肿大;3．巨块型淋巴结肿大（最长直径10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大;4.进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭LDT作为治疗指征;5．淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状;6.合并AIHA和/或ITP对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳;7．至少存在下列一种疾病相关症状：－在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。－严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]。－无感染证据，发热38.0℃，≥2周。－无感染证据，夜间盗汗1个月。8．患者意愿（无高危因素时应建议患者尽量不要过早治疗）9．临床试验。不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：

—随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。CLL的治疗选择

烷化剂瘤可宁±强的松CHOP/COP核苷类似物（PA)氟达拉宾(FDR,F)克拉瑞滨(2-CdA,C)喷托他丁(DCF)免疫治疗(单克隆抗体）Rituximab:CD20Alemtuzumab:CD52新药苯达莫司汀来那度胺BTKi其他造血干细胞移植联合化疗（COP、CHOP）和CLB加或不加PRED的比较,联合化疗的５年生存率并不比CLB高(均为４8％）;蒽环类不能提高5年生存率.JournaloftheNationalCancerInstitute,91(10):861-868,1999

以烷化剂为基础方案治疗CLLPA＋CTX联合与PA单用比较研究组方案例数OR(%)CR(%)反应维持时间（月）中位OSGCLLSG-CLL4FC/F180/18294/83p=0.00124/7p<0.00148/20p=0.001延长非高危组OS均无差别E2997FC/F136/13274.3/59.5p=0.01323.4/4.6p<0.00131.5/19.2p<0.001UKLRF-CLL4FC/Fivorpo196/19494/80p<0.000138/15p<0.00015年PFS36%/10%p<0.0005PALGCLL22-CdA/CC/CMC166/162/15177/83/80p=0.1;p=0.421/29/36p=0.08;p=0.004PFS23.5/22.4/23.6PALGCLL3CC/FC158/17483.8/81.2p=0.639/40.2p=0.8611/11.2p=0.41利妥昔单抗在CLL中的应用单独应用有效，但CR率较低CLL:CD20表达弱，游离CD20影响临床试验（AnnHematol2000;79:332–5）83例初治患者RIT(250–375mg/m2)tiw×4周

ORR45%(3%CR,42%PR)巨大淋巴结、烷化剂和FDR治疗失败者仍可有效联合化疗药物R与PA联合治疗CLL的临床研究作者方案病例数OR(％)CR(％)OR维持时间SchutzFR34(初治＋复治)8775周ByrdFR104（53例续贯，51例同时应用）77902847未达中位时间（NR)KeatingFCR224初治9570NRWierdaFCR177复发难治732528月RobakCRCCR46复发难治67612月（PFS)KayPCR64初治914134月HallekFCRFC817初治92.844.542.8月（PFS）RobakFCRFC553复发难治69.924.3随访25.3月，中位OS尚未达到CLL治疗进展老年患者的治疗新药治疗65-74years75years0-64years44%31%25%USCLLpopulation2002SEERCancerStatistics,1975–2002.CLL患者的实际年龄高于多数临床研究Elderlypatientsare

under–represented

inclinicaltrialsinCLLCLL根据CIRS评分选择治疗策略选择R-FC等标准方案缓和的免疫化疗/化疗/免疫治疗GoNoSlow疾病累计评分(CIRS)

≤6分>6分>11

对症支持治疗CLL治疗进展老年患者的治疗新药治疗苯达莫司汀vs瘤可宁一线治疗CLLRandomized,international,phaseIIItrialKnaufWU,etal.ASH2007.Abstract2043.Bendamustine100mg/m2IVonDays1and2every4weeksfor6cycles(n=153)Treatment-naivepatients75yearsofageoryoungerwithB-cellCLL,

WHOstatus0-2(N=305)Chlorambucil0.8mg/kg*orallyonDays1and15every4weeksfor6cycles(n=148)Stratifiedbycenter,BinetstageB/C*DosedusingBroca’sindex.CR/PR≤6additionalcyclesNoChange≥3totalcyclesProgressionWithdrawalBendamustinevsChlorambucilinCLL:ResponseDurationofCRextendedwithbendamustinevschlorambucil(P=.0021)DurationofPR/nPRextendedwithbendamustinevschlorambucil(P≤.001)2722528103020406080100BendamustineChlorambucilnPRPRCR62%ORR33%ORRPatients(%)ResponseRates(ITTAnalysis)KnaufWU,etal.ASH2007.Abstract2043.Bendamustine(n=139)Chlorambucil(n=125)MedianMonths4036322824201612840020406080100Log-ranktest

stratified

accordingto

BinetB/C:

P

£.0001PFS(%)13912510459671946220110110Numberatrisk:

Bendamustine

ChlorambucilMediantimetoprogressionwas21.2months(95%CI:18.1-23.8)withbendamustineand8.9months(95%CI:8.1-9.6)withchlorambucil(P<.001).KnaufWU,etal.ASH2007.Abstract2043.BendamustinevsChlorambucilinCLL:PFSBR一线治疗CLL1st疗程:B90mg/m2d1-2R375mg/m2d02-6疗程:B:90mg/m2d1-2;R:500mg/m2d0

最多6疗程CharacteristicPatients

(N=117)Male,n(%)84(71.8)Medianage,yrs64Age,n(%)<65yrs60(51.3)65-69yrs27(23.1)≥7030(25.6)Binetstage,n(%)A13(11.1)B48(41.0)C56(47.9)治疗反应Response,n(%)Patients(n=110)ORR100(90.9)Chromosome12trisomy(n=19)17(89.5)11qdeletion(n=21)19(90.5)17pdeletion(n=7)3(42.9)UnmutatedIGHV(n=63)56(88.9)CR36(32.7)Chromosome12trisomy(n=19)3(15.8)11qdeletion(n=21)9(42.9)17pdeletion(n=7)0UnmutatedIGHV(n=63)25(39.7)NodularPR3(2.7)PR61(55.5)SD10(9.1)PD0FCRvsBR的Ⅲ期临床启动ResponseandsurvivalResponse,%FCR(n=274)BR(n=273)PValueCR(CR+CRi)47.438.1.03CR40.136.3CRi7.31.8PR50.459.7ORR97.897.81Medianobservationtime:27.9monthsMedianPFSFCR:notreachedBR:44.9monthsP=.042-yearOSFCR:94.2%BR:95.8%P=.592013ASHabstract526MinimalResidualDisease,n/NPeripheralBlood

(FinalAnalysis)

P=.02BoneMarrow

(FinalAnalysis)

P<.001FCRBRFCRBR137/185(74%)107/170(41%)75/129(58%)31/98(32%)SignificantlymoreadverseeventsassociatedwithFCRvsBRAdverseEvent,%FCRBRPValueAll90.878.5<.001Hematologic90.066.9<.001Neutropenia81.756.8<.001Anemia8Thrombocytopenia21.514.4.03Infection39.025.4.001Transplant-relatedmortality32013ASHabstract526BaselineCharacteristicsBaselineCharacteristicFCR(n=282)BR

(n=279)PValueMale,%6162.131Medianage,yrs71.374.2.4565yrsorolder,%33.740.5.0970yrsorolder,%13.821.5.02Mediantimesincediagnosis,mos1ECOGperformancestatus0,%63.264.1.20CIRS,median22.68Meannumberofcycles5.275.41.02BaselinePrognosticFactor,%FCR(n=282)BR(n=279)PValueBinetstageA22.422.2BinetstageB37.438.4.97BinetstageC40.239.4IGHVunmutated55.367.8.003Del(11q)9Trisomy1212.412.21Del(13q)55.052.7.61s-TK(U/L)≥1073.974.3.92β2-microglobulin≥3.5mg/L,%31.639.5.052013ASHabstract526来那度胺CLL与微环境关系密切；来那度胺免疫调节作用：调节CLL共刺激分子表达

（CD80,CD83,CD86）抗瘤活性：体外可直接诱导凋亡与沙利度胺相比，乏力、神经毒性、血栓形成减少；骨髓抑制作用增强；肿瘤溶解综合征（TLS）和TFR燃瘤反应（tumo