强化MAU达标优化DKD心肾保护

强化MAU达标优化DKD心肾保护第1页/共62页运动后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高滤过期DM<5年40-50%持续性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年临床蛋白尿期糖尿病肾病

DM15-25年肾功能衰竭期(肾脏终点事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志第2页/共62页MAU流行病学特点普通人群MAU：5-7%－PREVEND、HUNT和AusDiab研究原发性高血压患者MAU：8-23％－PREVEND和LIFE研究糖尿病MAU：40%

－DEMAND研究心血管病史患者MAU：15%

－HOPE研究慢性心力衰竭患者MAU：30%－CHARM研究ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2006;17:2100–2105第3页/共62页MAU中国流行病学现状中国高血压患者MAU检出分析研究

5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU发生率为18.6%

临床蛋白尿发生率为10.2%DEMAND研究

中国5143例,2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别

为39%和41%，临床蛋白尿的发生率分别为10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia

中国2466名2型糖尿病合并高血压患者,MAU发生率为43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063第4页/共62页大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE:MAU与高血压伴糖尿病大血管

事件/心血管死亡显著相关第5页/共62页蛋白尿每增加1g/d,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管复合终点心血管复合终点(%)月≥3.0g/d≥1.5<3.0g/d<1.5g/d心力衰竭终点(%)心力衰竭月≥3.0g/d≥1.5<3.0g/d<1.5g/dZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927

RENAAL:蛋白尿水平决定2型糖尿病心脏事件终点第6页/共62页MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心脑血管死亡率的生存曲线月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L发生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040

MAU是卒中/冠心病和心脑血管死亡的预测因子第7页/共62页NormoalbuminuriaMicroalbuminuria

血压、微量白蛋白尿与缺血性心脏病危险RelativeRiskofIschemicHeartDisease<140140–1600123456>160SystolicBP(mmHg)N=2085;10-yearfollow-up;prospective,open-ended,population-basedcohort.Borch-JohnsenK,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.1999;19:1992-1997.第8页/共62页蛋白尿是心肾共病的重要临床指标

蛋白尿及CKD时特殊的病生状态加速了心血管的损害在肾脏血管内皮损害同时，全身血管内皮也同样受损第9页/共62页CVD高血压糖尿病异常血脂心肌病变CKD高血压糖尿病肾病肾病综合症原发性肾小球肾炎基础病因相似为什么蛋白尿与高血压伴糖尿病患者心肾终点事件高度相关？第10页/共62页CVD血流动力学异常（高血压、心脏功能异常）内皮细胞受损心肌细胞凋亡心肌纤维化动脉粥样硬化CKD高灌注、高滤过内皮细胞受损足突细胞凋亡小管、间质纤维化小球及肾间质血管病变相似的病理生理基础第11页/共62页CVD全身以及心脏RAS兴奋参与高血压、心衰、心梗等发病通过兴奋氧化应激，损害内皮功能进而影响发病糖尿病时上述机制更突出CKD全身以及肾脏RAS兴奋参与蛋白尿、小球硬化，小管间质纤维化通过兴奋氧化应激，损害内皮功能产生蛋白尿糖尿病本身兴奋肾内RAS相似的关键发病机制：RAS过度兴奋

第12页/共62页蛋白尿反映了心肾疾病的共同病生基础：内皮病变第13页/共62页蛋白尿形成的机制肾小球内囊压力肾小球通透性第14页/共62页150100506090120150180210240平均动脉压(mmHg)正常肾脏高血压失代偿或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)高血压伴糖尿病状态下

肾脏自调能力下降

使收缩压与肾小球内压成正相关7.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103第15页/共62页糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋直接、间接（ROS）造成内皮、足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变第16页/共62页高血压伴糖尿病状态下

足突细胞病变加重内皮细胞损害足突细胞病变VEGF-2Angiopoietin-2内皮功能异常蛋白尿高糖ROSAngII剪切力第17页/共62页糖尿病肾病时Nephrin表达减少

阻断RAS后可得到改善9.Benigni,KidneyInter(2004)65:2193第18页/共62页19足突细胞融合基底膜变性系膜细胞大量增生肾素基因转染致RAS过度兴奋第19页/共62页肾小球内皮和全身血管内皮结构内皮通透性白细胞迁移内皮粘连白细胞附着临床证据：MAU和全身血管内皮病变同步第20页/共62页10.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;11.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18

NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU与TER*呈正相关TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管内皮病变是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNon-MAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关第21页/共62页

MAU是全身血管内皮细胞受损的标志高血压＋糖尿病血管内皮细胞受损冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS过度激活第22页/共62页MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini评分Gensini评分r=0.584r=0.545使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度第23页/共62页

MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识

MAU＝全身血管内皮细胞受损的标志

筛查MAU＝诊断全身血管病变

MAU降低提示内皮功能改善降低MAU＋改善血管内皮功能降低心肾终点事件随访MAU＝可评估心肾保护措施的效果ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885第24页/共62页类别点收集(mg/g肌酐)24小时收集(mg/24h)定时收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200白蛋白尿＞300＞300＞200DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154高血压伴糖尿病患者筛查MAU第25页/共62页AHA要求CVD成人患者应用白蛋白/肌酐检测肾脏是否存在受损，比值>30mg则为异常

（Ⅱ级推荐，证据水平B）BrosiusFC,etal.Circulation2006;114:1081-7第26页/共62页糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行初筛2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查

筛查应包括:尿白蛋白肌酐比值(ACR)(B)血清肌酐和eGFR(B)ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来3~6个月收集2次晨尿标本重复检测(B)微量白蛋白尿：ACR30-300mg/g大量蛋白尿：ACR>300mg/g3次检测中至少有2次符合标准方可诊断2007年NKF-KDOQI指南糖尿病肾病筛查建议1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154第27页/共62页以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病：

-存在大量蛋白尿(B)

-或以下情况存在微量白蛋白尿：存在糖尿病视网膜病变(B)1型糖尿病病程超过10年(A)以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因所致:(B)

-无糖尿病视网膜病变；-GFR较低或迅速下降；

-蛋白尿急剧增多或肾病综合征；

-顽固性高血压；

-尿沉渣活动表现；

-其它系统性疾病的症状或体征；-ACEI或ARB开始治疗后2~3个月内GFR下降超过30%2007年NKF-KDOQI指南糖尿病肾病诊断建议1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154第28页/共62页2007年NKF-KDOQI指南糖尿病肾病降压药物选择建议高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，应用ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)ARB用于高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)ACEI用于高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)利尿剂可增强ARB和ACEI对糖尿病肾病的治疗益处为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗1.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154第29页/共62页影响高血压患者心血管预后的重要标志·左心室肥厚：心电图：Sokolow-Lyons>38mv或Cornell>2440mm·mms，超声心动图LVMI：男125,女120g/m2

·颈动脉超声IMT：>0.9mm,或动脉粥样斑块·颈-股动脉脉搏波速度：>12m/s（*选择使用）·踝/臂血压指数：<0.9（*选择使用）·eGFR（<60ml/min/1.73m2）

血清肌酐：男性115-133mol/L

女性107-124mol/L

·微量白蛋白尿：30-300mg/24h或MCR:≥30mg/g·微量白蛋白尿：30-300mg/24h或

白蛋白/肌酐比：≥30mg/g（3.5mg/mmol）

新增新增新增第30页/共62页对于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，应该每年检查尿白蛋白排泄率建议使用随机尿的白蛋白/肌酐比值的方法来筛查MAU24小时或时段收集法费时费力，预测价值和准确性不增加仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，

易出现假阴性或假阳性结果3-6个月内进行3次尿白蛋白测定，至少2次尿白蛋白

升高，才能诊断微量白蛋白尿2009年AHA:糖尿病伴高血压和肾病诊治指南DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98第31页/共62页微量白蛋白尿诊断流程检测微量白蛋白尿白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况是去除影响因素再次检测白蛋白阳性否3-6个月内重复检测2次是3次中有2次阳性确诊微量白蛋白尿，开始治疗否是否否1年内复查是第32页/共62页MAU作为诊断工具的价值被低估％欧洲5国1700名医生测定高血压患者MAU比例

全科

心内科

内分泌科ESH

PresentationWuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科医生48.5％医生对于高血压患者几乎不测定MAU第33页/共62页准确评估肾功能指标：GFR还是血清肌酐?估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年龄KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-2040岁以后，GFR几乎是呈线性下降的第34页/共62页AHA要求在心血管疾病（CVD）患者

检测肾功能，评价GFR成年心血管疾病（CVD）患者应通过MDRD公式计算肾小球滤过率（GFR），GFR<60ml/min/1.73m2则为异常

（Ⅰ级推荐，证据水平B）CVD成人患者应用白蛋白/肌酐比检测是否存在肾脏受损，比值>30mg白蛋白/1g肌酐则为异常

（Ⅱ级推荐，证据水平B）所有的心血管疾病成人患者均应通过MDRD公式计算肾小球滤过率和白蛋白/肌酐比来检测是否存在CKD

（Ⅱ级推荐，证据水平C）BrosiusFC,etal.Circulation2006;114:1081-7第35页/共62页高血压伴糖尿病如何有效干预MAU优化心肾保护？第36页/共62页MAU的治疗目标：TheLowerTheBetter无论是DKD还是非DKD蛋白尿越低GFR降低速度越慢ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿与治疗前变化%糖尿病非糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.011第37页/共62页MAU的综合治疗策略:TheEarlierTheBetterTuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中国糖尿病前瞻性研究:血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%*最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累计发生率ObservationTime,mo0个治疗目标达成1-2个治疗目标达成3个治疗目标达成第38页/共62页早期 中期 终末期高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件降低糖尿病患者心肾终点事件的关键

最终目标治疗靶点降低血压降低蛋白尿降低心肾终点事件血压达标是基础,血压,蛋白尿双达标是关键第39页/共62页蛋白尿达标的定义

ProgressionRemissionRegression肾功能进展缓解逆转蛋白尿1g/24h<1g/24h<0.3g/24hGFR下降稳定上升肾组织改变恶化稳定改善15.Ruggenenti,

etal.Lancet,2001;357:1601-1608第40页/共62页GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-132008年ASH:高血压伴糖尿病最新治疗建议首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的降压药第41页/共62页

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上从而有效(首次强调)－减少心血管事件－延缓心衰进展－减少肾脏终点事件ASH高血压伴糖尿病治疗建议第42页/共62页RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾功能损害终末期肾病第43页/共62页指南建议:ARB作为高血压合并DN首选用药2010

ADA指南2008

ASH指南2007

ESC指南2007

中国指南……

ARB类药物在降压疗效、心血管保护、糖尿病

患者肾脏保护等方面均满足以上要求；

众多权威指南推荐ARB类药物作为高血压伴糖

尿病患者的首选用药。第44页/共62页安博维独具环戊基结构与AT1受体亲和力更高安博维®独有的环戊基结构与AT1受体的袋状结构底部紧密嵌合结构稳定、亲和力高、解离度低各种ARB的AT1受体亲和力比较10.Fujino,etalHypertensionResearch2010;33:1044-105211.SchinichiroMiura.etalTherapeuticResearch2009;30(4):493-499亲和力(nM)-10.600.500.400.300.200.100安博维®奥美沙坦氯沙坦替米沙坦颉沙坦0.530.270.210.160.14第45页/共62页安博维AT1阻断作用更强效、更持久12.BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73安博维®缬沙坦氯沙坦AT受体阻断率(%)时间(小时)0%25%50%75%100%10203040500第46页/共62页安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越15.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336DiastolicBP-140-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartanSystolicBPLosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-1224h平均下降值第47页/共62页TelmisartanOlmesartanSystolicBP安博维降低晨峰血压疗效未被其他ARB超越0-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-12-14LosartanValsartanIrbesartanDiastolicBP治疗后18-24h平均下降值15.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336第48页/共62页安博维替换ACEI后更有效降低MAU患者比例基线治疗3个月治疗6个月下降49.6%下降28.3%605020403010018.LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.2004;24(4):217-225(P<0.05)(P<0.05)MAU患者比例(%)N=16672多中心、开放性、前瞻性、观察性研究38016例患者从原有降压药换为厄贝沙坦75-300mg第49页/共62页IRMA2研究：厄贝沙坦300mg使ACR恢复正常比例更高厄贝沙坦354540302520151050对照组

(n=201)150mg

(n=195)300mg

(n=194)243421P=0.006患者比例(%)ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.第50页/共62页IDNT证实:安博维降低大量蛋白尿优于CCB安博维300mg氨氯地平10mg安慰剂UAE降低比例(%)

(n=569)

(n=567)

(n=579)22.LewisEJ,etal.NEnglJMed.2001;345(12):851-860-10%-33%-6%-40%-30%-20%-10%0%第51页/共62页52血流介导的舒张功能(%)01234567安慰剂(n=30)厄贝沙坦(n=30)基线治疗*p<0.05安博维vs.安慰剂治疗组

KohKK,etal.AmJCardiol2004;93:1432–1435安博维有效改善内皮功能第52页/共62页53对照组糖尿病组糖尿病+

厄贝沙坦组糖尿病+

氨氯地平组%*0510152025303540E**三色染色法对无apoE的糖尿病鼠(B)的斑块染色(阳性为蓝色)，与对照组(A)相比，蓝色区域显著增多，使用厄贝沙坦后(C)蓝色区域减少，使用氨氯地平后无明显变化(D)(×200)

ABCE安博维抗动脉粥样硬化作用优于氨氯地平R.Candido,etal.Circ.2004;109:1536-1542第53页/共62页金属蛋白酶含量(%)25.85.8*5*安博维减少金属