多基因病的分子遗传学

多基因病的分子遗传学第1页，共53页，2023年，2月20日，星期四PolygenicDisorders:由两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病，称为多基因病。PolygenicDisorders

arethosewhichresultfromaninteractionbetweenmultiplegenesandmultipleenvironmentalfactors.

第2页，共53页，2023年，2月20日，星期四Section1PolygenicInheritance第3页，共53页，2023年，2月20日，星期四一、Definition第4页，共53页，2023年，2月20日，星期四1.Geneticbasis:multiplegenes3.Minorgene，Additiveeffect2.Codominance4.multipleenvironmentalfactors第5页，共53页，2023年，2月20日，星期四

一些遗传性状或遗传病受两对或更多对等位基因控制，每对基因彼此间没有显性与隐性的关系，而是共显性。每对等位基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有累加效应，此外，这些遗传性状或遗传病也受环境因素的作用，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genicinheritance）。第6页，共53页，2023年，2月20日，星期四二、Characteristics

第7页，共53页，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitandQuantitativeTrait第8页，共53页，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitMonogenictraitPituitarydwarfism第9页，共53页，2023年，2月20日，星期四QualitativeTraitMonogenictrait120cm165cm

aa

AAORAaHeightofpituitarydwarfism&normal第10页，共53页，2023年，2月20日，星期四第11页，共53页，2023年，2月20日，星期四0~5%45~50%100%aaAaAAPAHactivityofPKU,carrier&normal第12页，共53页，2023年，2月20日，星期四Qualitativetrait:genetictraitswhicharepresentorabsent.Onehasthetraitornot.单基因遗传的性状在群体中，往往可以分出具有和不具有该性状的2~3个小群体，这一性状的变异在一个群体中的分布是不连续的，称为质量性状。第13页，共53页，2023年，2月20日，星期四QuantitativeTraitQuantitativetrait:genetictraitswhicharemeasurablecharacteristics.多基因遗传的性状在一个群体中的变异分布是连续的，只有一个峰，称为数量性状。第14页，共53页，2023年，2月20日，星期四130140150160170180190200Height(cm)8070605040302010VariabilityGaussiandistribution第15页，共53页，2023年，2月20日，星期四Pthetallesttheshortest

AABBA’A’B’B’F1themedian

AA’BB’F2ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’第16页，共53页，2023年，2月20日，星期四A’A’B’B’AAB’B’A’A’BBAABBA’A’BB’AABB’AA’B’B’AA’BBAA’BB’14641第17页，共53页，2023年，2月20日，星期四P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total01234561615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’第18页，共53页，2023年，2月20日，星期四20151566110123456第19页，共53页，2023年，2月20日，星期四2.HybridizationofF1ofintermediatetype3.Randomhybridization1.Hybridizationoftwoextremevariant(Homozygote)CharacteristicsofPolygenicInheritance第20页，共53页，2023年，2月20日，星期四Section2PolygenicDisorders第21页，共53页，2023年，2月20日，星期四一、LiabilityandThresholdTheory第22页，共53页，2023年，2月20日，星期四Susceptibility:

characterizethegeneticfactorsthataffecttheprobabilityofmultifactorialdisorder.在多基因遗传病中，由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。第23页，共53页，2023年，2月20日，星期四Liability:

beameasureofallofthefactorsthataffecttheprobabilityofmultifactorialdisorder,bothgenetic(innate)andenvironmental.

在多基因遗传病中，由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。第24页，共53页，2023年，2月20日，星期四605040302010LowHighLiabilityVariabilityThresholdAffected由易患性决定的多基因病的发病限度称为阈值。第25页，共53页，2023年，2月20日，星期四二、Heritability第26页，共53页，2023年，2月20日，星期四Heritability(H,h2)Measure(%)oftheproportionofthetotalphenotypicvariancethatisduetothegeneticbasis.在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响。其中遗传因素在决定该疾病中所起的作用的大小，称之为遗传率。第27页，共53页，2023年，2月20日，星期四IfHishigh——phenotypicvariationislargelygeneticIfHislow——phenotypicvariationislargelyenvironmental第28页，共53页，2023年，2月20日，星期四常见多基因遗传病和先天性畸形的患病率和遗传率

疾病与畸形群体患病率（%）患者一级亲属患病率遗传率哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4~820~3062消化性溃疡4.0837强直性脊椎炎0.2男性先证者770

女性先证者2早发性糖尿病0.22~575迟发性糖尿病2~335冠状动脉硬化性心脏病2.5735先天性幽门狭窄0.3男性先证者275

女性先证者10第29页，共53页，2023年，2月20日，星期四常见多基因遗传病和先天性畸形的患病率和遗传率疾病与畸形群体患病率（%）患者一级亲属患病率遗传率先天性髋关节脱位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨结肠0.02男性先证者280

女性先证者8无脑畸形0.2260脊柱裂0.3460唇裂+腭裂0.17476腭裂0.04276

第30页，共53页，2023年，2月20日，星期四三、CharacteristicsofPolygenicDisorders第31页，共53页，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%第32页，共53页，2023年，2月20日，星期四3.Ethnicdifference病名

发病率

日本美国

脊柱裂0.0030.002

无脑儿0.0060.005唇裂±腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0140.055先天性髋关节脱位0.010.007第33页，共53页，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

第34页，共53页，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

5.Firstdegreerelativeshavethesameriskofaffected.

第35页，共53页，2023年，2月20日，星期四Mostofcommondiseasesandcommoncongenitalmalformation,incidence＞1/1000.2.Tendtoaggregateinfamilies.Recurrencerate≈1%～10%3.Ethnicdifference4.Consanguinityalsoincreasestheprobabilityofanaffectedchildforamultifactorialtrait.

5.Firstdegreerelativeshavethesameriskofaffected.

6.Riskofaffectedrelativesfallsoffveryquicklywiththedegreeofrelationship.

第36页，共53页，2023年，2月20日，星期四亲属级别

发病风险

唇裂先天性髋关节脱位先天性幽门狭窄

一般群体0.0010.0020.005

一卵双生0.400.400.15

一级亲属0.040.050.05

二级亲属0.0070.0060.025第37页，共53页，2023年，2月20日，星期四第38页，共53页，2023年，2月20日，星期四四、EstimateofRecurrenceRisk第39页，共53页，2023年，2月20日，星期四EdwardformulaIncidence≈0.1%~1%Heritability≈70%~80%1.IncidenceandHeritability

如：CleftLip0.17%76%RR=√0.17%=4.1%第40页，共53页，2023年，2月20日，星期四Anencephalyandcleftspine0.38％60％4％第41页，共53页，2023年，2月20日，星期四2.TendtoaggregateinfamiliesRiskofaffectedrelativesfallsoffveryquicklywiththedegreeofrelationship.第42页，共53页，2023年，2月20日，星期四3.Recurrenceriskincreaseswiththenumberofaffectedinafamily.Chilopalatognathus0.17％

00.17％

14％

210％第43页，共53页，2023年，2月20日，星期四4.Recurrenceriskincreaseswithseverityofthedefect.

单侧唇裂2.46％单侧唇裂+腭裂4.0％双侧唇裂+腭裂5.6％第44页，共53页，2023年，2月20日，星期四5.Ifthetwosexeshaveadifferentprobabilityofbeingaffected,thresholdsoftwosexesaredifferent.

群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则患者亲属的发病风险较高。这种情况又称为卡特效应（Carter＇seffect)。第45页，共53页，2023年，2月20日，星期四CongenitalStenosisofPylorus第46页，共53页，2023年，2月20日，星期四Threshold♀♂0.5％0.1％CongenitalStenosisofPylorus第47页，共53页，2023年，2月20日，星期四CongenitalStenosisofPylorusSonsDaughte