基础胰岛素治疗的血糖目标优化

基础胰岛素治疗的血糖目标优化第1页，共51页，2023年，2月20日，星期四

合适的血糖目标设定第2页，共51页，2023年，2月20日，星期四2013AACE指南推荐大部分T2D患者：A1c<7%，空腹及餐前血糖<6.1mmol/l，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整指南推荐的血糖目标指南空腹及餐前BG水平HbA1C(%)安全性目标《中国2型糖尿病防治指南》2010年版3.9-7.2mmol/L<7.0无明显低血糖《ADA/EASD糖尿病诊疗指南》2012年版＜7.2mmol/L<7.0且无明显低血糖《AACE糖尿病临床路径》2013年版＜6.1mmol/L≤6.5且无低血糖发生第3页，共51页，2023年，2月20日，星期四不同人群的血糖控制目标对于60岁以下的患者，空腹血糖应控制在4.4～6.0mmol/L，餐后血糖应控制在4.4～8.0mmol/L。对于大于60岁又合并有心血管疾病的患者，要求空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L。对患妊娠糖尿病的患者，血糖控制的目标是空腹、餐前或睡前血糖为3.3～5.3mmol/L（59～95mg/dl）。餐后1h血糖≤7.8mmol/L（140mg/dl），餐后2h血糖≤6.7mmol/L（120mg/dl）。HbA1c尽可能控制在6.0%以下。中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范低危中高危特殊人群第4页，共51页，2023年，2月20日，星期四血糖目标设定的“H2--ABCD”指导原则DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.H(hyperglycaemia)：高血糖（HbA1c、空腹血糖、餐后血糖）H(hypoglycaemia)：

低血糖病史A(age)：年龄B(bodyweight)：

体重-BMIC(complications&comorbidity)：并发症-合并症D(durationofdisease)：糖尿病病程第5页，共51页，2023年，2月20日，星期四血糖目标设定的“H2--ABCD”指导策略DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.HbA1c≥9%临床医生应根据患者的体重增加、低血糖、心肾并发症风险选择合适的降糖药物老年人中年人青年人年龄胰岛素治疗并发症或患病时间>10年(微血管和/或大血管)第6页，共51页，2023年，2月20日，星期四

糖尿病治疗目标的临床证据第7页，共51页，2023年，2月20日，星期四糖尿病的达标治疗病人不同的病，不同的人，不同的病人个体化目标（HbA1c、FPG、PPG）个体化方案（不同口服药、胰岛素等）个体化调整（起始、加减、周期、组合？）第8页，共51页，2023年，2月20日，星期四糖尿病主要临床研究的预设治疗目标研究强化组对照组DCCT餐前血糖：3.9–6.7mmol/l无糖尿病相关症状餐后血糖：<10mmol/lHbA1c：<6.05%正常范围内UKPDS全部患者FPG<6mmol/l全部患者接近正常体重FPG<15mmol/l胰岛素患者餐前血糖4–7mmol/l胰岛素治疗患者餐前血糖4–7mmol/l第9页，共51页，2023年，2月20日，星期四DCCT：

强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况DCCTResearchGroup.N.Eng.J.Med.1993;329:977–986.0246810随机化后时间(年)5731989107HbA1c(%)60强化治疗组常规治疗组9%7.1%8.9%DCCT研究：强化组预设HbA1c目标<6.05%，实际达成7%第10页，共51页，2023年，2月20日，星期四9随机化后时间(年)067803691215HbA1c(%)6.2%upperlimitofnormalrangeUKPDS：

强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.强化治疗组常规治疗组7.9%7.0%UKPDS研究：治疗组未设HbA1c值作为目标，实际达成7%第11页，共51页，2023年，2月20日，星期四血糖治疗目标：HbA1c≤7%主要来自DCCT和UKPDS研究（均为7%）更低的HbA1c目标值，尚待进一步证据ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN等大型糖尿病终点研究都没有提供更低血糖HbA1c目标值的证据第12页，共51页，2023年，2月20日，星期四比较不同方案的优劣应基于预设治疗目标研究第13页，共51页，2023年，2月20日，星期四不同的临床研究类型①预设治疗目标②③预设治疗手段

如GAMI研究（胰岛素干预心肌梗死患者）预设治疗结果

如ACCORD研究（综合降糖治疗对心血管事件的影响）关注治疗方案达标的可行性、达标前提下的安全性关注某一治疗方案的有效性及其安全性关注治疗方案对某一终点指标的有效性及其安全性第14页，共51页，2023年，2月20日，星期四Treat-to-target研究24周的随机开放、多中心、平行组研究。756位1-2种口服降糖药物血糖控制不佳的糖尿病患者，比较NPH与甘精胰岛素的疗效及安全性MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086第15页，共51页，2023年，2月20日，星期四Treat-to-target研究：

剂量周调整方案(2468方案)血糖治疗原则不发生低血糖的情况下，FPG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–308610U起始，每周调整甘精胰岛素的剂量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)下列情况除外：1)前一周内任何时间测得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，则不再增加胰岛素剂量；2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，应减少胰岛素的日剂量2-4IU睡前基础胰岛素起始剂量为10IU每天，每周调整剂量FPG（患者报告的）胰岛素剂量增加（IU/天）≥180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)2第16页，共51页，2023年，2月20日，星期四Treat-to-target研究：

血糖控制随甘精胰岛素剂量调整而逐步改善直至达标MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086治疗期间甘精胰岛素平均剂量与FPG、A1C水平的相关性FPG胰岛素剂量：起始10IU47.2IU117mg/dL6.96

%FPGmg/dlHbA1C%FPG目标值:100mg/dL(5.6mmol/L)198第17页，共51页，2023年，2月20日，星期四Treat-to-Target研究：降糖达标MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086成功实现“预设目标”的糖尿病研究FPGNPH6.7vs甘精胰岛素6.5HbA1cNPH6.97vs甘精胰岛素6.96第18页，共51页，2023年，2月20日，星期四MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD

平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效甘精胰岛素，更好的模拟生理基础胰岛素分泌，24小时无峰值第19页，共51页，2023年，2月20日，星期四第20页，共51页，2023年，2月20日，星期四研究设计HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-303yr24w52w第2和第3年n=708HbA1c8.5%病程9年BMI29.8kg/m2治疗24w时，A1c>10%或连续两次≥8%加用第二种胰岛素，并停用SU*第1年睡前增加地特三餐前增加诺和锐中午加诺和锐诺和锐30每日2次n=235诺和锐每日3次n=239地特胰岛素每日1次/2次n=234血糖控制目标：餐前4.0-5.5mmol/L；餐后2h5.0-7.0mmol/L预混，基础组检测早餐前和晚餐前的血糖；餐时组检测三餐前和睡前的血糖*HbA1C检测：基线、12w、24w、38w、52w，此后每12w测1次。R第21页，共51页，2023年，2月20日，星期四4T研究：胰岛素治疗和监测目标4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)‏餐后2小时血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)‏预混基础餐时*无论胰岛素治疗方案如何，胰岛素起始剂量均参考空腹血糖制定：男性起始剂量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{体重(kg)÷[14.3×身高(m)-身高(m)]}女性起始剂量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{体重(kg)÷[13.2×身高(m)-身高(m)]}*如果需要第二次注射第22页，共51页，2023年，2月20日，星期四4T研究：1年结果4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.1年随访结果基础策略在HbA1c降幅(0.8±1.0)不及预混(1.3±1.1)（p<0.001）基础策略降低FPG幅度更显著，同时低血糖事件数更少基线值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg第23页，共51页，2023年，2月20日，星期四第一年和1年以后的血糖治疗目标始终保持不变空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)‏餐后2小时血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)‏起始第二种胰岛素的时机在治疗随访过程中HbA1c>6.5%4T研究：第1年以后血糖治疗目标HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第24页，共51页，2023年，2月20日，星期四预混胰岛素增加午餐时餐时胰岛素当时胰岛素日总剂量的10%（4-6单位之间）餐时胰岛素增加睡前基础胰岛素

-10单位基础胰岛素增加早餐、中餐、晚餐时胰岛素每次餐时胰岛素剂量为当时胰岛素的10%（4-6单位之间）4T研究：起始第二种胰岛素HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第25页，共51页，2023年，2月20日，星期四4T研究：多数人最终需要采用两种的胰岛素方案4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30..实际采用2种胰岛素的患者比例P<0.001P=0.15P=0.037第26页，共51页，2023年，2月20日，星期四4T研究3年：血糖-体重变化及低血糖发生情况HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.Mean±SD基线值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg

P值0.28

0.83＜0.001

0.20

p＜0.001第27页，共51页，2023年，2月20日，星期四1年研究讨论：针对HbA1c对于基础胰岛素HbA1c≤6.5%比例低于预混和餐时：1年得出的HbA1c达标比例基础组小于预混和餐时，但同时该比例也小于其它同类研究；大部分其他同类研究基础胰岛素类似物都是甘精胰岛素；迄今为止只有很少应用地特，且部分都是一天两次频率。第28页，共51页，2023年，2月20日，星期四McMahonGT,DluhyRG.NEnglJMed.2;357(17):1759-61.4T研究1年：基础策略降糖疗效不及其它方案的解释研究中地特胰岛素的效果低于预期，主要原因可能是其药动学的原因：地特胰岛素的半衰期较甘精胰岛素更短，而且有剂量依赖性。较短的半衰期会导致胰岛素在第二个半天内作用时间不够长（胰岛素暴露不够），因此接近40%的病人需要一天注射两次。第29页，共51页，2023年，2月20日，星期四3年研究的结论3年结果：针对预混、餐时起始方案三组的HbA1C相似，预混组达标比例最低，居中的胰岛素剂量可能反应了固定比例的胰岛素搭配较基础-餐时方案缺乏灵活性。体重和腰围增加，基础组最少；低血糖发生率，基础组最低，餐时组最高。

HbA1C≤6.5%达标人群低血糖发生率未增加。第30页，共51页，2023年，2月20日，星期四3年研究的结论3年结果：针对餐时起始尽管基础组和餐时组的日胰岛素剂量相似，我们的研究提示在进入基础-餐时强化治疗方案之前，以基础胰岛素为先的起始较以餐时胰岛素为先的起始更有益处。餐时胰岛素组较高的餐时胰岛素比例很可能解释了较大的餐后血糖下降和较高的低血糖发生率。第31页，共51页，2023年，2月20日，星期四3年研究的结论最后的总结：1、研究对比了三种胰岛素类似物治疗方案，对于OAD控制不佳的2型糖尿病患者起始胰岛素及强化治疗；2、该研究的结果支持了OAD控制不佳后，起始基础胰岛素治疗及后续的基础-餐时强化治疗方案;3、使用基础胰岛素起始，不仅使血糖安全达标，而且低血糖发生率低，体重增加少。第32页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：基础策略VS餐时策略BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者启用基础甘精胰岛素和餐时赖脯胰岛

素的血糖控制等效性研究为期44周多中心，开放，随机，平行研究，口服药控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组，7.5%≤A1c≤10%，加用一天一次甘精胰岛素或一天三次赖脯胰岛素N=477T2DMHbA1c7.5%10.5%

FBG6.7mmol/L治疗期(44周)OAD

+甘精胰岛素(10IU,一天一次)OAD+赖脯胰岛素(4IU,每日三次餐时注射)目标血糖：FBG

100mg/dL(5.5mmol/L)

餐前BG100mg/dL(5.5mmol/L)

餐后

BG2h135mg/dL(7.5mmol/L)目标A1c：<7%第33页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：

基础策略与餐时策略的降糖作用相当BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.P<0.001NSA1C从基线到研究终点（44周）的变化P<0.001第34页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：HbA1c相当，点血糖不同BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.*p<0·0001;†p=0·0041;‡p=0·0137，两种治疗相比。测定时间相近，假设早餐为07:00,午餐12:00,晚餐18:00,睡前22:00.*****†‡第35页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：平均空腹血糖水平对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.平均FBG(mmol/L)

甘精胰岛素+口服降糖药

赖脯胰岛素+口服降糖药自基线变化*：甘精胰岛素-4.20mmol/L赖脯胰岛素-1.72mmol/L

时间（周）第36页，共51页，2023年，2月20日，星期四基础+OAD餐时+OAD两组间P值FPG(mmol/l)基线10.4(2.0)9.8(2.3)终点6.1(1.4)8.0(1.8)△（基线-终点）–4.3(2.3)(p<0.0001)–1.8(2.3)(p<0.0001)<0.0001基础策略：HbA1c6.98%FPG6.1mmol/l餐时策略：HbA1c6.85%FPG8.0mmol/lAPOLLO研究：

相当的HbA1c水平，基础策略FPG水平更低BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第37页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：

基础胰岛素策略不但FPG更低，而且夜间血糖也更低基础+OAD餐时+OAD两组间P值夜间血糖(mmol/l)基线9.9(2.5)9.7(2.9)终点6.6(2.2)7.1(1.8)△（基线-终点）–3.3(2.8)(p<0.0001)–2.6(2.8)(p<0.0001)<0.0001日间血糖(mmol/l)基线9.9(2.5)9.6(2.4)终点6.9(1.5)6.4(1.3)△（基线-终点）–3.0(2.1)(p<0.0001)–3.2(2.4)(p<0.0001)<0.0001平均全天血糖(mmol/l)基线11.1(2.2)10.8(2.6)终点7.7(1.6)7.2(1.4)△（基线-终点）–3.4(2.3)(p<0.0001)–3.6(2.6)(p<0.0001)<0.0001BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.第38页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO研究：

基础胰岛素策略FPG更低，夜间血糖更低，而低血糖发生率更低BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.P<0.0001P<0.0001P=0.0739P=0.0656第39页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO4T1年44周目标HbA1c≤7%52周目标HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第40页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO4T1年44周目标HbA1c≤7%52周目标HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第41页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO4T1年44周目标HbA1c≤7%52周目标HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第42页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO4T1年44周目标HbA1c≤7%52周目标HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第43页，共51页，2023年，2月20日，星期四APOLLO4T1年44周目标HbA1c≤7%52周目标HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.87-0.8-1.40达成预设目标是是否否治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.74T研究和APOLLO研究的对比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.第44页，共51页，2023年，2月20日，星期四

LAPTOP研究：初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者应用口服降糖药物加基础胰岛素与每日两次预混胰岛素的对比研究ComparisonofBasalInsulinaddedtoOralAgentsVersusTwice-DailyPremixedInsulinasInitialInsulinTherapyforType2DiabetesJankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9第45页，共51页，2023年，2月20日，星期四LAPTOP研究设计JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9治疗目标:FBG100mg/dL（预混组且需餐前BG100mg/dL),每周调整胰岛素剂量研究终点：低血糖事件、安全达标率第46页，共51页，2023年，2月20日，星期四LAPTOP研究：

HbA1c降幅:基础+OAD优于预混胰岛素方案JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9∆=0.34%(95%CI:-0.52%,-0.16%,P=0.0003)第47页，共51页，2023年，2月20日，星期四LAPTOP研究：

甘精胰岛素组全天血糖控制更佳JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9*P<0.05vs.基线*****第48页，共51页，2023年，2月20日，星期四JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-959%甘精胰岛素联合口