急慢性心衰科会幻灯资料

急慢性心衰科会幻灯资料第1页/共51页主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽的临床应用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结第2页/共51页心力衰竭美国

65岁以上人群最常见住院原因1,000,000住院人次6,500,000个住院日120亿美元治疗费用每年50万新发病人数3概念：在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。Rosamod.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2007update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2007第3页/共51页心力衰竭-国内流行病学资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率,中华心血管病杂志,2003年,31(1):3-6.

我国成年人心衰的总体患病率为0.9%

目前35岁至74岁成年人中约有400万心衰患者4第4页/共51页心肌重塑学说神经激素学说--------

VentricularRemodeling20世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑心衰发病机制现代观点第5页/共51页心功能不全与BNP心功能不全代偿期SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽去甲肾上腺素心功能代偿期6第6页/共51页心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭-BNP相对/绝对不足7第7页/共51页BNP的产生

Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁张力增加↑有生理活性无生理活性8脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素，随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。第8页/共51页BNP的临床应用心衰的特异性诊断标志物：BNP的浓度＜100ng/L或者NT-proBNP＜400ng/L,心衰的阴性预测值90%BNP的浓度＞400ng/L或者NT-proBNP＞1500ng/L,心衰的阳性预测值90%心衰疗效评估：与基线相比，治疗后的BNP或者NT-proBNP下降≥30%，认为治疗

的方案有效。2010版急性心力衰竭诊断和治疗指南心衰的治疗：RAAS系统唯一的天然拮抗剂----迅速改善心衰症状，全面启动心脏保护。第9页/共51页心力衰竭：治疗目的短期目标

改善患者的症状和稳定血液动力学状态主要目的

降低再住院率和死亡率

目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.第10页/共51页主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结第11页/共51页新活素

(重组人脑利钠肽rhBNP)DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第12页/共51页rhBNP-作用机制GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体cGMPBNP中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.第13页/共51页rhBNP-药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活第14页/共51页一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.第15页/共51页资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0(n=10)选择性血管扩张rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。第16页/共51页rhBNP明显扩张冠脉血管给药前基线值脑利钠肽给药后5分钟冠脉内多普勒血流图(n=10)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第17页/共51页对冠脉直径和血流量的作用(n=10)4.03.02.01.00603045150冠脉直径(mm)+15%(P=0.007)2.6±0.83.0±0.83.0±0.9基线值给药15min给药30min基线值给药15min给药30min冠脉血流量(mL/min)37±2550±3249±35+35%(P=0.0073)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第18页/共51页对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用(n=10)冠脉循环阻力(mmHg﹒min/mL)心肌耗氧量(ml/g/min)-23%(P=0.019)4.4±5.03.4±4.73.3±3.713.0±1.712.0±1.5-8.0%(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基线值给药15min给药30min基线值给药30minAndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701第19页/共51页

二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05第20页/共51页rhBNP明显扩张肾动脉直径(RAD)静脉滴注–RAD7.04mm负荷剂量–RAD6.38mm基线–RAD(5.83mm)第21页/共51页rhBNP显著增强速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：基线组Low组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽

(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽

(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685第22页/共51页三、抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38rhBNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌第23页/共51页四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。第24页/共51页新活素-药代动力学起效时间2-15min最大药效时间30min生理半衰期t1/2

22min独特的代谢/排泄途径C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(<2%)第25页/共51页主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结第26页/共51页新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的

2160例IV期临床试验胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第27页/共51页IV期临床参与单位八个中心牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授湖南中心赵水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黄从新教授福建中心浦晓东教授胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第28页/共51页IV期临床试验方案组别给药剂量给药时间试验组10.01μg/kg/min24小时试验组20.01μg/kg/min48小时试验组30.015μg/kg/min24小时试验组40.015μg/kg/min48小时

用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。

胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第29页/共51页IV期临床试验结果2160例疗效评价患者呼吸困难均显著改善（P<0.01）用药后，PCWP显著降低（P<0.05）用药24h后，尿量较基线增加76.59%

（P<0.01）给药后、给药后30天，患者LVEF显著增加12.08%用药5~7天，NT-proBNP较基线显著下降40.29%

（P<0.01）胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第30页/共51页IV期临床试验结果2160例疗效评价本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%第31页/共51页IV期临床试验结果2160例疗效评价本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；30天总体病死率为9.4%，低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%；各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第32页/共51页IV期临床试验结果2160例安全性评价低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015μg(24h)组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P＜0.05）；胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.第33页/共51页IV期临床试验结论新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；与利尿剂合用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后；低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。第34页/共51页FUSION-I试验(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价资料来源：ClydeW,Yancy,TheAmericanJournalofCardiology.2004;94:595-60135第35页/共51页随机分组后观察时间(天)累积死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和检验:

标准治疗vs脑利钠肽低剂量组(0.005) P=0.019标准治疗vs脑利钠肽高剂量组(0.01)

P=0.269标准治疗vs脑利钠肽全部剂量 P=0.034标准治疗组 (n=23)高剂量脑利钠肽(0.01)(n=24)脑利钠肽全部剂量(n=44) 低剂量脑利钠肽(0.005)(n=20)071421283542495663707784910102030405060708090100Fusion-I试验-结果脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月36第36页/共51页脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡/住院比值更好神经激素水平测定提示脑钠肽可能通过延缓心脏重塑发挥作用本试验结论支持脑钠肽进一步的大规模临床研究Fusion-I试验--结论37第37页/共51页主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结第38页/共51页(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用N=216,美国国立医院ThomasL,etal.

INHECRUC试验第39页/共51页rhBNP可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间INHECRUC-药物经济学分析第40页/共51页对照组

(n=108)脑钠肽组

(n=108)P值平均住院时间(小时)CCU特护病房105.3±114.382.6±109.40.03不良反应事件发生率(%)室颤38(35)21(19)0.03肾功能不全40(37)27(26)0.04rhBNP缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率INHECRUC-药物经济学分析第41页/共51页心衰患者，使用脑利钠肽治疗明显缩短心脏监护时间(P=0.03)出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=0.07）降低致死性不良反应发生率(P<0.05)降低心衰患者对卫生资源的消耗和利用INHECRUC-药物经济学分析第42页/共51页主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结第43页/共51页1.WHAT-新活素是什么？新活素冻干重组人脑利钠肽，国内唯一人脑利钠肽制剂与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制被归为血管扩张剂，但并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具、利尿、抑制RAAS和交感神经系统多重作用，阻止急性心衰演变中的恶性循环。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLR