抗甲状腺药与降血糖药

第28章

甲状腺激素与抗甲状腺药

THandAnti-thyroidagents

第29章

降血糖药

Hypoglycemicagents

Thedepartmentofpharmacology：辛志伟现在是1页\一共有50页\编辑于星期三Tobemaster：硫脲类、大剂量碘剂、胰岛素和磺酰脲类药物的药理作用、临床应用和不良反应。Tobefamiliarwith：甲状腺激素的合成、贮存、释放及调节；双胍类药物的特点和用途。Tobeknown：胰岛素增敏剂、葡萄糖苷酶抑制剂的药理作用、临床应用和不良反应。Professionalterms：Thyroidhormone（TH）；Anti-thyroidagents；thioureas；Hypoglycemicagent；insulin目的和要求现在是2页\一共有50页\编辑于星期三第28章

甲状腺激素与抗甲状腺药

THandAnti-thyroidagents第1节甲状腺激素（Thyroidhormone）【合成、贮存、释放与调节】

【作用】1、促进生长发育：促生长激素的释放并增强其作用；促长骨及中枢神经系统的发育。2、促进代谢：促进能量代谢，使产热、耗氧增加；维持正常糖、脂、蛋白及水盐代谢。Fig.现在是3页\一共有50页\编辑于星期三甲状腺激素23、对心血管的影响：提高机体对儿茶酚胺的敏感性→兴奋心血管系统。作用机制:【临床应用】1、甲低：替代治疗呆小病、黏液性水肿、单纯性甲状腺肿2、治疗甲状腺癌、结节性甲状腺病。负反馈抑制TSH的分泌→抑制甲状腺腺泡的生长。【不良反应】过量致甲亢。GoFig.Fig.现在是4页\一共有50页\编辑于星期三第2节抗甲状腺药（Anti-thyroidagents）一、硫脲类（Thioureas）

硫氧嘧啶类：甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶咪唑类：甲巯咪唑、卡比马唑【体内过程】吸收：口服易吸收。分布：广泛。可随乳汁排泄，可透过胎盘。消除：主经肝代谢，少量以原形经肾；卡比马唑需在体内转化为甲巯咪唑后才有活性。现在是5页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药2【药理作用】1、抑制过氧化物酶→抑制TH合成2、丙基硫氧嘧啶抑制脱碘酶→抑制T4转化为T3（迅速降低T3水平，显效快）3、抑制免疫：可降低血中甲状腺刺激性免疫球蛋白，故有一定对因治疗作用。特点:显效慢，一般1~2W显效，2~3M控制症状（丙基硫氧嘧啶除外）【临床应用】甲亢1、内科治疗：为首选药，部分病人可不再复发。Fig.现在是6页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药32、术前准备：常规使用，并于术前2周加用大剂量碘剂。3、甲亢危象的抢救：与大量碘剂配合(宜选丙基硫氧嘧啶)，以减少复发。【不良反应】1、常见反应：皮疹，发热、瘙痒等，可自消。2、严重反应：粒缺，再障，黄胆，中毒性肝炎等需立即停药，定期查血象。3、其它：过量→甲低，甲状腺肿大，突眼加重；头痛，肌痛，关节痛，淋巴结肿大等。孕妇慎用，哺乳妇禁用。现在是7页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药4【药物相互作用】1、本类药可增强口服抗凝血药的作用。2、磺胺类、磺酰脲类、对氨基水杨酸、对氨基苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑啉、维生素B12等可抑制甲状腺功能，可增强本类药抗甲状腺作用。【常用药物】丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil）；甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑）；卡比马唑（carbimazole,甲亢平）Tab.现在是8页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药5二、碘及碘化物（iodineandiodide）【药理作用】1、小剂量（100g/d）：促进T3、T4合成。用于防治因缺碘所致的单纯性甲状腺肿。2、大剂量（5~10mg/d）（1）抑制蛋白水解酶→T3、T4释放↓。（2）拮抗TSH作用→甲状腺缩小、变硬、血流↓。（3）抑制过氧化物酶→抑制TH合成特点:作用强、快（1~2d显效，10～15d达高峰）、不持久（久用“脱逸”）现在是9页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药6【临床应用】1、小剂量：防治单纯性甲状腺肿。2、大剂量：治疗甲亢（1）术前准备：在用硫脲类的基础上，术前2周加用。（2）甲状腺危象抢救：2周内渐减，并与硫脲类合用。（3）防止放射性碘的核污染：体内高碘可阻止机体吸收（放射性）碘。每天摄入30~100mg碘。现在是10页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药7【不良反应】1、过敏：皮疹、发热、皮炎、血管神经性水肿等。停药可消退，必要时用抗过敏药。2、慢性中毒：咽喉烧灼感，唾液分泌增加，结膜刺激症等。3、诱发甲亢：久用脱逸可致。因可透过胎盘，进入乳汁，影响胎儿、婴幼儿，故孕妇、哺乳妇禁用。【常用药物】

复方碘溶液（Lugo’ssolution,卢戈氏液）：含碘量12.65％；碘化钾（potasiumiodid）：含碘量67.5％现在是11页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药8三、放射性碘（Radioiodine,

131I）【药理作用与临床应用】射线（99％，射程0.5~2mm）：适于不宜手术或其它药无效的甲亢。

射线（1％，体外可测）：用于甲状腺摄碘功能检查及形态检查。特点：显效慢（3~4周后显效），故早期宜合用硫脲类。【不良反应】过量致甲低。白细胞减少者、儿童、孕妇、哺乳妇、肝肾功能不全者禁。现在是12页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药9四、-R阻断药（-Rblockers）【抗甲状腺作用】1、对抗甲亢时伴有的交感神经过度兴奋症状。2、对抗交感神经兴奋所致的甲状腺激素分泌↑。3、抑制脱碘酶→抑制T4向

T3转化。【临床应用】甲亢辅助治疗，以缓解症状。五、其他药物（Otherdrugs）胍乙啶：滴眼可松驰眼睑平滑肌，缓解突眼。糖皮质激素：通过抗炎缓解突眼。现在是13页\一共有50页\编辑于星期三第29章

胰岛素与口服降血糖药

Hypoglycemicagent

血糖的调节：糖尿病的分型：1型：胰岛素依赖型2型：非胰岛素依赖型抗糖尿病药的分类：★胰岛素★口服降血糖药：磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；其它类Fig.现在是14页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药2第1节胰岛素（Insulin）【来源】胰岛细胞；药用者可从动物胰腺中提取，或半合成或用基因工程技术生产。【化学】

由51个氨基酸组成的多肽激素。【体内过程】吸收：口服无效；注射给药吸收速度及维持时间与制剂有关。分布：血浆蛋白结合率1%~10%。消除：主经肝、肾、肌肉的胰岛素酶灭活（还原二硫键为巯基）。Tab.现在是15页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药3【药理作用】1、调节代谢作用（1）降血糖：减少来路，增加去路。作用机制：1）增加去路：①促进葡萄糖入胞；②促进葡萄糖的氧化与酵解；③促进糖原合成；④促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸2）减少来路：抑制糖异生特点：可降正常人及各种糖尿病人的血糖（2）促进脂肪合成并抑制其分解Fig.现在是16页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药4（3）促进蛋白质合成并抑制其分解（4）促K+入胞：同时降低血K+2、促生长作用：胰岛素与IGF-1受体结合，促进生长3、其他作用：兴奋交感神经→心率加快、心肌收缩力增强、骨骼肌血管扩张、肾血流量减少。【临床应用】1、各型糖尿病：对1型为唯一有效药物；2型在口服降糖药不能有效控制时加用；急重病人可静脉注射普通胰岛素。现在是17页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药52、强壮疗法：用于久病体弱者，促其康复。3、纠正高钾血症或细胞内失钾：胰岛素+葡萄糖（+氯化钾）4、辅助治疗重危病人：胰岛素+ATP+CoA（能量合剂）【不良反应】1、低血糖：见于过量，未按时进食，进食过少，体力活动↑；轻者：口服糖水；重者：50％葡萄糖液i.V.现在是18页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药62、过敏：少数出现荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克。3、局部反应：注射局部瘙痒，肿胀，红斑，硬结等。需经常更换注射部位。4、耐受性（胰岛素抵抗）：急性耐受与应激有关，应加大用量，并消除应激；慢性耐受原因复杂，与产生抗胰岛素受体抗体或胰岛素受体下调或葡萄糖转运系统失常等有关。应更换制剂或加用胰岛素增敏药，并避免间歇使用。现在是19页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药7第2节口服降血糖药Oralhypoglycemicagents包括：磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药等。主用于轻、中度2型糖尿病。一、磺酰脲类

（Sulfonylurea）已发展了两代：第1代（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲）；第2代（格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特等），因效价较高，不良反应较少目前常用。现在是20页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药8【体内过程】吸收：口服易吸收，但食物及高血糖可减少其吸收。分布：血浆蛋白结合率高（90%~99%），分布容积小（约0.2L/kg），可透过胎盘。消除：主经肝代谢后经肾排出。【药理作用】1、降血糖作用机制：现在是21页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药9（1）刺激胰岛细胞释放胰岛素（2）抑制胰岛素与血浆蛋白的结合（3）抑制肝对胰岛素的消除（4）促生长抑素释放→抑制胰高血糖素分泌特点：①可降低正常人及残存胰岛功能﹥30%的糖尿病人的血糖；②作用慢而持久2、氯磺丙脲尚促进抗利尿激素分泌【临床应用】1、胰岛功能未全丧失之2型轻、中度糖尿病Fig.现在是22页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药102、对胰岛素有耐受性的糖尿病：减少胰岛素用量。3、氯磺丙脲可用于治疗尿崩症。【不良反应】1、胃肠反应（4%）：上腹不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。2、过敏：皮疹,光敏性皮炎,可与磺胺交叉过敏。3、其它：（1）少数人出现粒细胞、血小板减少，溶血性贫血，肝损害。宜定期查血象和肝功。现在是23页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药11（2）大量可致持久性低血糖：格列苯脲较明显。肝肾功不良者、孕妇、白细胞减少者、对磺胺过敏者禁用。【常用药物】氯磺丙脲（chlorpropamide）、格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）、格列美脲（glimepiride）、格列齐特（gliclazide）等作用类似药：瑞格列奈（repaglinide）其特点是显效快，维持时间短，适于每餐前用药，以防止餐后血糖过高。Tab.现在是24页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药12二、双胍类（Biguanides）【药理作用】1、降血糖作用机制：（1）抑制肠道对葡萄糖的吸收（2）促进周围组织对葡萄糖的摄取和酵解（3）提高靶组织对胰岛素的敏感性（4）抑制胰高血糖素的释放或胰岛素拮抗物的作用。现在是25页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药13特点：不降正常人血糖；降血糖作用不依赖于胰岛功能。2、二甲双胍可降低血中LDL和VLDL水平【临床应用】1、2型肥胖的轻、中度糖尿病2、与胰岛素或其它口服降血糖药合用于其它糖尿病人【不良反应】1、胃肠反应：多见食欲下降、口苦、呕吐、腹泻等。现在是26页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药142、低血糖：初期可出现，后期少见(降糖作用随血糖水平下降而逐渐减弱)3、乳酸血症与酮血症：与增加糖酵解有关，二甲双胍较少见。原有心、肝、肾疾病尤易发生。【常用药物】二甲双胍（metformin,甲福明）三、-葡萄糖苷酶抑制药【药理作用】主降餐后血糖作用机制：在小肠刷状缘竞争性抑制-葡萄糖苷酶→抑制糖类的分解吸收。Fig.现在是27页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药15特点：不引起低血糖【临床应用】各型糖尿病【不良反应】胃肠反应（与糖类在肠道被细菌酵解产气有关）：腹胀、腹痛、腹泻等。【常用药物】阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose)四、胰岛素增敏药（Thiazolidone,噻唑烷酮类）【药理作用】1、降低外周组织对胰岛素的耐受性现在是28页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药162、促进葡萄糖转运蛋白合成→促进葡萄糖入胞。3、抑制肝产生葡萄糖4、促进和调节外周脂肪代谢作用机制：激活过氧化物酶增殖体-激活受体(PPAR)【临床应用】

与胰岛素或其他口服降血糖药合用于2型糖尿病。Fig.现在是29页\一共有50页\编辑于星期三降血糖药17【不良反应】1、神经系症状：嗜睡、肌肉及骨骼痛、头痛等。2、消化系症状：3、其他：增加体重、水肿、血容量增加等。【常用药物】罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）现在是30页\一共有50页\编辑于星期三Summary1、抗甲状腺药硫脲类；碘及碘化物；放射性碘；-R阻断药2、甲亢的治疗与选药3、降血糖药胰岛素口服降血糖药：磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药等4、三类主要降血糖药比较Tab.Tab.现在是31页\一共有50页\编辑于星期三Questions1、为什么抢救甲亢危象时常需同时合用大剂量碘剂、硫脲类药物和-R阻断药？2、硫脲类药物最重要的不良反应是什么?3、治疗胰岛功能完全丧失的2型糖尿病人宜用哪些药物?现在是32页\一共有50页\编辑于星期三ToprepareLessons

forNextClassChapter30IntroductionforchemotherapeuticdrugsChapter35Artificialsyntheticantibacterialagents现在是33页\一共有50页\编辑于星期三I0下丘脑TRH垂体前叶TSH促碘摄取促T3、T4合成与释放促腺体增生I-I-过氧化酶MITDIT过氧化酶T3T4球蛋白大剂量碘剂

硫脲类酪氨酸T3T4脱碘酶-R阻断药丙硫氧嘧啶Back水解酶现在是34页\一共有50页\编辑于星期三甲状腺激素作用机理1、基因机制：TH+TH-R核→调控基因表达→多种酶及细胞活性增强2、非基因机制：1)与膜受体结合→促进葡萄糖及氨基酸入胞2)与线粒体受体结合→促进能量代谢3)T3可直接激活Na+-K+-ATPase→促进Na+、K+转运及氧的利用。说明：①TH-R存在于：胞膜、线粒体、胞核。②T3对核受体的亲和力>>T4Back现在是35页\一共有50页\编辑于星期三甲状腺功能减退替代治疗1、呆小病：*尽早诊治*终身治疗2、黏液性水肿3、单纯性甲状腺肿：*预防为主*补充治疗Back现在是36页\一共有50页\编辑于星期三血液中碘化物碘泵甲状腺细胞

过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT

过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质

蛋白水解酶血液T3T4硫脲类T4外周组织脱碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周症状缓解，1～3月基础代谢率恢复正常迅速降低血清T3水平——缓解甲状腺危象Back现在是37页\一共有50页\编辑于星期三甲亢的治疗与选药治疗方法选药内科治疗危象抢救术前准备放射治疗硫脲类+受体阻断药大量碘剂+硫脲类+受体阻断药硫脲类+受体阻断药+大量碘剂(术前半月)131IBack现在是38页\一共有50页\编辑于星期三抗甲状腺药的应用表2硫脲类＋＋＋＋

无机碘－＋＋＋＋放射性碘破坏甲状腺及摄碘功能测定受体阻断药＋＋＋内科治疗术前准备甲亢危象

现在是39页\一共有50页\编辑于星期三甲状腺功能低下的临床表现Back现在是40页\一共有50页\编辑于星期三甲亢表现Back现在是41页\一共有50页\编辑于星期三血糖的调节

食物中的糖甘油、氨基酸

血糖糖异生糖原胰岛素肾上腺素、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素入胞，氧化、酵解合成分解Back现在是42页\一共有50页\编辑于星期三胰岛素作用机理示意图

胰岛素+胰岛素受体催化蛋白磷酸化连锁反应降低血糖★胰岛素受体为一种具有酪氨酸激酶活性的受体胞膜葡萄糖载体蛋白数量增加促基因表达，DNA、RNA合成增加胞膜对葡萄糖的通透性增加与降低血糖有关的酶数量增加与降血糖有关的酶活性增加Back现在是43页\一共有50页\编辑于星期三胰岛素增敏药的作用机理激活胞核内过氧化物酶增殖体受体(PPAR)脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞脂肪细胞总量增加对胰岛素敏感性增加增强胰岛素信号传递或胰岛素受体数量阻止或逆转胰高血糖素作用胰岛素作用增强降低脂肪细胞瘦素及TNF-的表达改善胰岛细胞功能增加外周组织葡萄糖转运体1和4的转录促进葡萄糖的摄取和转运激活胰岛素反应基因胰岛中岛素含量增加Back现在是44页\一共有50页\编辑于星期三磺酰脲类促胰岛素释放的机理

磺酰脲受体阻滞IK(ATP)K+外流减少膜电位下降电压依赖性钙通道开放钙内流增加[Ca2+]i增加胰岛素释放增加Back磺酰脲类现在是45页\一共有50页\编辑于星期三常用硫脲类药物类别药物相对强度显效维持不良反应硫氧嘧啶类咪唑类甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巯咪唑(他巴唑)卡比马唑(甲亢平)111010慢快(抑制脱碘酶)慢更慢(需转化为甲巯咪唑才起效)短短长长多(13.8％)已少用较少(3.3％)少(1.9)较多(7.1％)Back现在是46页\一共有50页\编辑于星期三胰岛素的常用制剂分类药物给药作用时间(h)途径显效高峰维持

给药时间短效胰岛素

VH立即0.52急救0.5~12~36~8每餐前0.5h,3~4次/d中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素

HH2~48~1218~24早或晚餐前1h,qd2~46~1012~18必要时,bid

长效精蛋白锌胰岛素H

3~616~1824~36早或晚餐前1h,qd

Back现在是47页\一共有50页\编辑于星期三常用磺酰脲类药代别药物降糖等效量(mg)维持(h)不良反应其它1122222甲苯磺丁脲(甲糖宁,D860)氯磺丙脲（P607）格列本脲（优降糖）格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列齐特100025057.52306~1236~6010~2412244-612-24较少