注射用促肝细胞生长素在临床药物性肝损伤中应用

主要内容ABCPHGF药理作用特点及相关指南推荐PHGF在临床药物性肝损伤中应用的循证证据肝损伤流行病学、临床表现及相关病理机制第一页，共20页。肝损伤类型及影响因素肝损伤是各种肝脏疾病所产生的病变结果；肝损伤类型：物理性肝损伤、化学性肝损伤、酒精性肝损伤、环境性肝损伤及代谢性肝损伤等各种肝损伤为我国目前严重的多发常见病，是脂肪肝、肝硬化、肝腹水及肝癌的直接前期病因和成因1肝损伤病因：临床上造成急性肝损伤的原因主要有病毒感染、服用药物不当、肝胆手术后创伤、食物添加剂、乙醇摄入过量、误服有毒食物、放射线损伤等2；药物性肝损伤：近年来3，随着临床用药种类的迅速增加及患者自行服药或随意加大药物剂量的概率增加，药物性肝损伤(Drug-inducedliverinjury，DILI)的发生率亦相应增加1.王娟弟等.中国医院药学杂志;2013;33(18):1528-1530..2.沈洪等.现代中西医结合杂志.2009;18(18):2211-2213.3.FisherK,etal.ArchPatholLabMed.2015Jul;139(7):876-87.文章数量(篇).发表年份Pubmed中以“Drug-inducedliverinjury”为关键词，截止到2016年6月份检索到的相关文献第二页，共20页。药物性肝损伤（DILI）流行病学1.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.2015:1-32.2.SgroC,etal.Hepatology.2002Aug;36(2):451-5.3.HussainiSH,etal.EurJGastroenterolHepatol.2007Jan;19(1):15-20.4.IbáñezL,etal.JHepatol.2002Nov;37(5):592-600.5.CareyEJ,etal.DigDisSci.2008Jul;53(7):1977-82.发病率(/100万)不同国家DILI的发病率(/100万)1-5在发达国家，DILI发病率估计介于10/100万-200/100万或更低1中国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%1由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率1第三页，共20页。DILI分型及症状特点症状分类临床表现急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP、GCT等肝脏生化指标不同程度的升高慢性DILI表现为慢性肝炎、纤维化、代偿性和失偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.2015:1-32.基于DILI的发病机制，肝损伤分为固有型和特异质型固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著特异质型(IDILI)具有不可预测性，临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化基于DILI病程的分型：肝损伤分为：急性DILI慢性DILI基于DILI受损靶细胞类型的分型，肝损伤分为：肝细胞损伤型胆汁淤积混合型血管肝细胞损伤型DILI的临床表现第四页，共20页。肝损伤发生的相关分子机制1.沈洪等.现代中西医结合杂志.2009;18(18):2211-2213.2.WangK.ExpToxicolPathol.2014Oct;66(8):351-6.肝损伤的发生机制颇为复杂，可分为化学性和免疫性1肝细胞凋亡与肝坏死2化学机制主要通过细胞色素P450及结合反应产生的中间代谢产物产生损伤，药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体损伤和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡免疫机制则通过细胞因子、一氧化氮、补体及免疫变态反应等产生损伤，病理性细胞凋亡也属其中之一肝细胞凋亡在肝损伤机制中占重要地位，但是肝损伤中除肝细胞凋亡外，还混合着肝细胞坏死；不同肝病损伤类型中，两者的比例不同第五页，共20页。肝细胞凋亡和坏死在不同肝损伤疾病中的作用WangK.ExpToxicolPathol.2014Oct;66(8):351-6.慢性病毒性肝炎中凋亡为细胞死亡的主要因素胆汁淤积性肝病中凋亡和坏死为细胞死亡的主要因素对乙酰氨基酚诱导肝损伤的主要因素为肝坏死慢性病毒性肝炎导致的肝损伤胆汁淤积性肝损伤对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝损伤肝细胞凋亡肝细胞凋亡肝细胞坏死肝细胞坏死第六页，共20页。主要内容ABCPHGF药理作用特点及相关指南推荐PHGF在临床药物性肝损伤中应用的循证证据肝损伤流行病学、临床表现及相关病理机制第七页，共20页。药理作用促肝细胞生长素(PHGF)药理作用注射用促肝细胞生长素说明书.2014-8-29能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生，加速肝脏组织的修复，恢复肝功能改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的进一步损害，抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和Na+/K+-ATP酶活性抑制因子活性，从而促进肝坏死后的修复；同时具有降低转氨酶、血清胆红素和缩短凝血酶原时间的作用对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用对D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用第八页，共20页。促肝细胞生长素（PHGF）作用机制SakaiK,etal.JBiochem.2015May;157(5):271-84.第九页，共20页。基于HGF肝再生的相关临床指南

——肝损伤ChalasaniNP,etal.AmJGastroenterol.2014Jul;109(7):950-66.慢性肝病患者由于肝再生受损导致肝损伤第十页，共20页。基于HGF肝再生的相关临床指南

——肝损伤/肝衰竭1..中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.实用肝脏病杂志.2013;16(3):210-2162.SarinSK,etal.HepatolInt.2014Oct;8(4):453-71.肝再生在慢加急性肝衰竭中具有非常重要的作用，肝再生功能的缺失会导致不可逆的代偿失调性肝硬化为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可使用促肝细胞生长素第十一页，共20页。主要内容ABCPHGF药理作用特点及相关指南推荐PHGF在临床药物性肝损伤中应用的循证证据肝损伤流行病学、临床表现及相关病理机制第十二页，共20页。PHGF治疗肝损伤相关研究临床前研究1-3PHGF用于治疗四氯化碳诱导的大鼠急性肝损伤、慢性肝损伤临床实践应用4,5PHGF不仅可以用于各种重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期)的治疗，还可以治疗慢性肝病肝纤维化、防治化疗药物性肝损害等1.SatoS,etal.MedElectronMicrosc.1999Dec;32(3):184-192.2.DaiW,etal.JNipponMedSch.2001Apr;68(2):154-64.3.DongW,

etal.PharmBiol.2013Oct;51(10):1298-303.4.陈阳述等.中国药房2011;22(48):4602-4604.5.朱雪荣.中国医院用药评价与分析.2007;7(6):415-417.第十三页，共20页。PHGF治疗结核药物性肝损害

疗效显著，明显改善患者的预后质量牛心文.中国实用医药.2012;7(33):161-162.静脉滴注PHGF可降低转氨酶和总胆红素(TBIL)水平，促进患者肝功能恢复ALT水平(U/L)TBIL(umol/L)肝功能患者恢复比例(%)P＜0.05P＜0.05P＜0.05ALT：alanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶TBIL：totalbilirubin总胆红素治疗前治疗后第十四页，共20页。PHGF对CCl4肝损伤小鼠的保护作用陈男等.中国现代应用药学.2013;30(12):1292-1295.CCl4，四氯化碳；ALT，丙氨酸氨基转移酶AST，谷草转氨酶又称天门冬氨酸氨基转移酶PHGF可降低转氨酶(AST，ALT)水平，对肝损伤起保护作用转氨酶水平(IU/L)与空白对照组相比，#P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05第十五页，共20页。ANIT-0.5h48h6h12h24h30h36hALT、AST、ALP、SOD、HE染色Control,n=10ANIT+Saline,n=10ANIT+rhHGF(1μg),n=10ANIT+PHGF(10mg/kg),n=10ANIT+PHGF(20mg/kg),n=106-8w,BALB/c,male2015年9月，首都医科大学附属地坛医院进行了一项促肝细胞生长素治疗急性肝损伤的小鼠动物实验，步骤如下：PHGF治疗ANIT诱导的急性肝损伤实验研究第十六页，共20页。17PHGF治疗ANIT诱导的急性肝损伤实验研究结果pHGF组的ALT、AST明显低于ANIT组（✲P<0.05）成军，北京地坛医院，2015年9月于第8届APALD年会分享报告ABCDpHGF能明显减轻肝组织坏死及炎症反应组促肝细胞生长素（pHGF）能保护肝损伤，能明显降低ALT，AST和ALP水平，改善肝功能。促肝细胞生长素（pHGF）能明显减轻肝脏炎症反应，促进受损肝细胞的修复。第十七页，共20页。小结近年来药物性肝损伤(DILI)的发生率逐渐增加，我国DILI发病率主要来自医疗机构的住院和门诊患者肝损伤的发生机制复杂，其中肝细胞凋亡及坏死在肝损伤机制中是关键指南推荐：

为减少肝细胞坏死，