EGFR抑制剂产业发展工作指南

EGFR抑制剂产业发展工作指南

支持建设临床前药效评价平台，规范药品医疗器械临床试验基地（GCP基地）的建设和管理，优化国家级科技创新基地布局，统筹国家临床医学研究中心建设，提高临床研究质量，满足新产品开发和药品、医疗器械上市后质量评价的需要，促进科技成果转化应用。支持创业孵化、开放实验室等小企业服务平台建设，支撑研发型小企业发展。加强医药研发公共数据和资源平台建设，提高开放共享水平和专业化服务能力。发挥金融创新对技术创新的助推作用，引导社会资本设立医药领域创业投资基金、股权投资基金，支持早期研发项目实施和创新型企业成长。加快临床急需、新专利到期药物的仿制药开发，提高患者用药可及性。提高仿制药质量水平，重点结合仿制药质量和疗效一致性评价提高口服固体制剂生产技术和质量控制水平。加强质量品牌建设引导企业增强品牌意识，保护和传承中药传统品牌，鼓励发展非处方药（OTC药物）和医疗器械知名品牌，培育通用名药物大品种，形成一批销售额20亿元以上品牌仿制药，改变产品同质化发展、市场集中度低的局面，促进质量安全水平提升和产业升级。CDK4/6抑制剂市场分析（一）CDK4/6抑制剂作用机制介绍CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键调节蛋白，可触发细胞周期从G1期向S期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出高活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于G1期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，这些药物的作用机制基于有选择地关闭过度活化的CDK4和CDK6激酶。这些抑制剂药物通过降低CDK4/6的活化而恢复视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）抑制生长的功能，而Rb蛋白是细胞分裂的一个控制点（Controlpoint）。因此，癌细胞的分裂周期被抑制剂药物所阻断，从而限制了它们的增殖。在有些病例中，癌细胞不仅停止分裂，还进入一种失去所有循环和生长能力的状态，肿瘤能够缩小。（二）CDK4/6抑制剂分析目前，国内已经批准的CDK4/6抑制剂共有3款，分别是哌柏西利、阿贝西利、达尔西利。HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者局部晚期或转移性乳腺癌；联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。（三）CDK4/6抑制剂市场规模分析2018年7月，哌柏西利是国内第一款CDK4/6抑制剂。从2018年到2021年，中国CDK4/6抑制剂市场总额从约1亿元增加到约7亿元，年复合增长率为96．6%。中国CDK4/6抑制剂市场未来将继续保持快速增长，预计到2025年和2030年，中国CDK4/6抑制剂市场总额分别达到约44亿元和157亿元，2021年-2025年的年复合增长率为58．7%，2025年至2030年的年复合增长率为29．0%。推动重点领域质量提升全面提升基本药物质量水平，落实仿制药质量和疗效一致性评价要求，完成国家基本药物口服固体制剂的一致性评价任务。完善中药质量标准体系，提升中药全产业链质量控制水平，提高产品质量均一性和可控性。实施国家医疗器械标准提高行动计划，开展与国际标准对标，制定在用医疗器械检验技术要求，推动企业改进产品设计、制造工艺和质量控制，提升医疗设备的稳定性和可靠性。加强药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器的标准体系建设，增加国家标准收载品种，鼓励企业提高规范生产能力，提升质量控制水平。推动企业建立完善测量管理体系，促进提质增效。药用辅料和包装系统（一）药用辅料及功能性材料发展基于功能相关性指标的系列化药用辅料，细分产品规格，提高质量水平，满足仿制药质量和疗效一致性评价的需要，重点发展纤维素及其衍生物、高质量淀粉及可溶性淀粉、聚山梨酯、聚乙二醇、磷脂、注射用吸附剂、新型材料胶囊等系列化产品。开发用于高端制剂、可提供特定功能的辅料和功能性材料，重点发展丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等注射用控制材料，PEG化磷脂、抗体修饰用磷脂等功能性合成磷脂，玻璃酸钠靶向衍生物及壳聚糖靶向衍生物等。（二）包装系统及给药装置加快包装系统产品升级，开发应用安全性高、质量性能好的新型材料，逐步淘汰质量安全风险大的品种，重点加快注射剂包装由低硼硅玻璃瓶向中性硼硅玻璃瓶转换，发展注射器、输液袋、血袋等产品使用的环烯烃聚合物、苯乙烯类热塑性弹性体等新型材料，易潮可氧化药品用的高阻隔材料，提高医药级聚丙烯、聚乙烯和卤化丁基橡胶的质量水平。开发新型包装系统及给药装置，提供特定功能，满足制剂技术要求，提高患者依从性，保障用药安全，重点发展气雾剂和粉雾剂专用给药装置，自我给药注射器、预灌封注射器、自动混药装置等新型注射器，多室袋和具备去除不溶性微粒功能的输液包装，带有记忆功能、质量监控功能的智能化包装系统，家庭常用药的儿童安全包装和老年友好包装等。肿瘤抑制剂乳腺癌市场乳腺癌是女性癌症患者中最常见的一种癌症，中国新发乳腺癌患者数量逐年增高。根据弗若斯特沙利文数据统计，乳腺癌已经在2020年成为了全球第一大新发癌症。乳腺癌的发病常与遗传有关，且40-60岁间、绝经期前后的妇女发病率较高，通常发生在乳房腺上皮组织。其早期表现是患乳出现单发的、无痛性并呈进行性生长的小肿块，发展至晚期，表面皮肤受侵犯，可出现皮肤硬结，甚至皮肤破溃形成溃疡。根据生物标记物激素受体（HR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表型，乳腺癌主要分为四种分子分型：HR+/HER2+、HR+/HER2-、HR-/HER2+和HR-/HER2-。根据中国抗癌协会2020年发布的《中国乳腺癌诊疗指南》，乳腺癌可按分子分型进行术后的药物治疗。对于所有HR+的患者应采用内分泌治疗2021年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会发布了《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》，该指南明确针对HR+的患者应采用内分泌治疗。《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》相较于2020版新增推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，同时强调III期的FACLON研究42证实，未经内分泌治疗（一线治疗）的HR+、HER2-晚期患者，氟维司群较第三代AI延长无疾病进展时间，差异具有统计学意义。据《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020版）》数据显示，ER/PR阴性HER2阴性乳腺癌因没有ER/PR和HER2作为靶点，因此不适合内分泌治疗和HER2靶向治疗，主要通过化疗和免疫进行治疗。中国乳腺癌新发病例数从2017年的31．5万人增长到2021年的33．6万人，期间复合增长率为1．6%。预计于2025年，乳腺癌的新发人数将增长至35．6万人，并于2030年进一步增长至37．2万人。乳腺癌药物市场也是中国癌症治疗药物市场收入最大的癌症适应症之一，2021年达到542亿元，2017年至2021年的复合年增长率为11．9%，原因是患者规模大，医疗保险覆盖率不断提高。2025年和2030年，该市场将分别攀升至811亿元和1，236亿元。自身免疫抑制剂银屑病市场银屑病（Psoriasis，PS）是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明，多认为是遗传和环境因素共同作用的结果，除皮肤受累外，还可以侵犯其他系统而引起严重并发症，其基本病理改变表现为角质形成细胞过度角化和角化不全，真皮浅层毛细血管增生、炎性细胞浸润等。根据发病特征不同又可分为斑块状银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块状银屑病（PlaquePsoriasis）是银屑病中最为常见的一种类型。目前，银屑病无法痊愈，银屑病治疗只要是为了控制及稳定病情，减缓发展进程，减轻红斑、鳞屑、斑块增厚等皮损加重及瘙痒等症状，应按照规范、安全和个性化的原则制定合理的治疗方案。国内银屑病治疗方式可分为局部治疗与系统治疗。目前常用的银屑病局部治疗方案包括卡泊三醇、倍他米松和他扎罗汀。目前常用的银屑病系统治疗方案包括甲胺喋呤、环孢素、阿维A、阿达木单抗、依纳西普和英夫利西单抗。大多数银屑病药物都有严重的副作用，因此银屑病的治疗应基于疾病状况和副作用。随着疾病的恶化程度，治疗主要分为四个阶段，其中在最严重的情况下应使用生物制剂进行治疗。中国银屑病的发病率相对稳定。在2017至2021年间，银屑病患者人数的复合年增长率为0．5%。预计中国银屑病患病数2021-2025年和2025-2030年的年复合增长率分别为0．4%和0．2%。预计到2030年时，中国银屑病患者人数将达到685．3万人。肿瘤药物市场概览（一）全球及中国肿瘤概览癌症治疗经历了从手术切除到放疗、化疗和靶向、免疫治疗等多手段并行的发展历程。1881年，人类首次成功施行胃癌手术，外科医生通过对病人身体施行手术以达到移除癌症的目的。手术适合仅存在于身体某局部位置的实体肿瘤，并不适用于白血病或已经扩散的癌症。手术可以在其他治疗方案之前或之后施行。放疗是使用高剂量电离辐射以杀死癌细胞、促使肿瘤萎缩的方法。放射疗法可以用于治疗多种癌症，包括实体肿瘤和淋巴瘤以及白血病。辐射不仅会杀死癌细胞、抑制肿瘤生长，还会影响癌细胞附近的正常细胞，这将导致副作用。化疗是使用化学物质进行癌症治疗的方法，通常使用一个或多个抗癌药物来减缓癌细胞的生长。化疗也会引起诸如口腔溃疡、恶心、脱发等多种副作用。典型的化疗药物包括烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素等。靶向治疗是精准医疗的理论基础。靶向药会精准识别癌细胞，对正常细胞破坏度较小，人体的副作用大幅减少。靶向治疗1990年代开始研究，2000年后在临床上开始使用。靶向治疗是通过干扰或阻断肿瘤发生、发展中的关键靶分子和相关信号通路，抑制肿瘤生长、转移的治疗方法。分子靶向药物主要根据正常人体细胞和肿瘤细胞在基因、信号转导以及酶等分子生物学上的差异，通过靶向作用抑制肿瘤细胞增殖，减少肿瘤细胞数量。靶向治疗大多是小分子药物或单克隆抗体。相对于传统化疗或靶向治疗，免疫疗法的本质是针对免疫细胞，不是癌症细胞，是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能。免疫疗法，是通过增强自身免疫功能来清除肿瘤细胞的技术。免疫疗法主要包括CAR-T、肿瘤疫苗和检查点抑制剂等。（二）全球及中国肿瘤流行病学分析受生活方式变迁、环境恶化及社会压力增大等各种客观因素的影响，全球癌症年新增人数从2016年的1，721万人增加到2020年的1，929万人，复合年增长率为2．9%。预计2025年全球新发癌症人数将达到2，162万人，2030年达到2，404万人。中国癌症新发病例数整体呈上升趋势，在2021年达到了468．8万人，2017年-2021年复合年增长率达到3．0%。预计中国新发病例数在2025年将会达到519．6万例，2021年-2025年复合年增长率为2．6%，到2030年达到581．2万例，2025年-2030年复合年增长率为2．3%。就2021年新发癌症患者数量而言，中美两国在前十大新发癌症的结构上有着明显不同。肺癌排名中国新发癌症首位，其新发病数量2021年能够占全球病例的41．4％，而乳腺癌则是美国最大的癌种。中国排名第二的胃癌则没有在美国前十大癌症中出现。从癌症死亡病例数量看，无论中美，乃至全球，肺癌仍是威胁人类生命的第一大癌症，其中中国2020年的肺癌死亡数量预计占到全球肺癌死亡数量的41．6%。根据对中国和美国的调查数据，中国目前的5年生存率为40．5%，而美国则为66．9%。分癌种进行对比发现，在前列腺癌、睾丸癌、黑素瘤、淋巴癌和白血病几种癌症中，中国的5年存活率远低于美国。（三）抗肿瘤药物市场分析全球抗肿瘤药物市场蓬勃发展，更多的靶向药物及肿瘤免疫治疗药物问世和更多的适应症获批以及增加的患者人群，推动了抗肿瘤药物市场的进一步增长。从2016年到2020年，全球抗肿瘤药物市场规模从937亿美元增长至1，503亿美元，分别占全球药物市场的8．1%和11．6%，复合年增长率达到12．5%。市场规模的稳步增长与不断扩大的患病人群以及患者对创新疗法的支付能力上升有着密不可分的关系。预计全球抗肿瘤药市场在2030年达到4，825亿美元。在中国药物市场当中，抗肿瘤药物市场销售近些年来一直呈现稳步增长趋势。市场规模在2021年达到2，311亿元，在过去5年当中的复合年增长率达到13．5%。癌症治疗方法的进展使得中国抗肿瘤药物市场未来几年也处于上升态势。预计中国抗肿瘤药物市场在2025年将会达到4，005亿元，其年复合增长率为14．7%，到2030年达到6，513亿元，年复合增长率为10．2%。目前，中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导，占整体市场的63．4％，其他靶向药物包括小分子靶向药物，生物药等占29．1％，其余7．5％为免疫治疗药物。随着相关有利政策推动，新药及患者负担能力的提高，到2030年靶向治疗和免疫治疗将分别占据市场的45．9%和39．9%。（四）中国抗肿瘤药物纳入医保情况分析2017版医保目录首次将小分子靶向抗肿瘤药纳入医保范围，并且卫健委和人社部等分别在2017年、2018年和2019年进行了药品谈判，将更多的靶向抗肿瘤药纳入医保报销范围。2020版和2021版医保目录再次更新，谈判目录继续扩容。从2017年至202