生物药剂学第四组

距今1000多年前，我国隋朝名医崔知悌利用吸入烟雾的方法治疗久咳不愈。

1778年英国人Mudge医生发明MudgeInhaler，首次使用了吸入器这一术语。

从19世纪中叶到20世纪上半叶，包括干粉、射流和超声雾化吸入器在内的多种吸入器已应用于肺部给药制剂。

目前应用的肺部药物传递系统主要有干粉气雾剂（DPI），定量吸入气雾剂（MDI）和雾化吸入三类剂型。

肺部给药的发展现在是1页\一共有32页\编辑于星期三

据报道，2001年全球肺部给药系统药品市场销售额达84亿美元。预计将以13%的复合年增长率增长，至2005年达152亿美元以上。

随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的多肽和蛋白质类药物应用于临床治疗。肺部给药的发展现在是2页\一共有32页\编辑于星期三概述解剖构造特点剂型影响吸收的因素新剂型肺部给药——目录现在是3页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药--概述

肺部给药（pulmonaryadministration）：又称为吸入给药，指主要通过口腔吸入，经过咽喉进入呼吸道，到达吸收或作用部位，发挥局部或全身作用的一种给药方式。现在是4页\一共有32页\编辑于星期三1.局部作用

将沙丁胺醇做成气雾剂治疗哮喘，可以使药物粒子直接进入肺部支气管，两分钟内即可以起效，缓解支气管痉挛。2.全身作用

药物可经肺泡释放入血而发挥全身作用。如大肠杆菌等引起的全身感染及败血症等的治疗。肺部给药--概述现在是5页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——解剖构造现在是6页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——解剖构造肺部总表面积约为100㎡，超过体表面积25倍肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管肺泡腔至毛细血管腔的距离仅1μm

巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管、极小的转运距离决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。现在是7页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——解剖构造呼吸道表面覆盖上皮细胞，气管和支气管的上皮细胞主要由纤毛细胞和杯细胞组成。大支气管的纤毛数量多，运动较快。从气管至肺泡，气道逐渐分支，其直径和长度变小。气管的直径大约为1.8cm，而肺部支气管的直径为0.04cm。杯状细胞（gobletcell）亦称杯细胞,是混在粘膜上皮中的粘液分泌细胞,广泛见于动物各种器官中。现在是8页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——解剖构造肺泡表面存在一种表面活性物质，主要成分二棕榈酰卵磷脂（功能：降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能）肺泡部位的细胞中含有约3%的巨噬细胞（功能：将外来异物清除或转运至淋巴系统及纤毛区域）现在是9页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——特点

优点吸收面积大。肺泡上皮细胞薄，渗透性高，利于药物快速吸收。吸收部位血流丰富，大部分肺泡与周围的毛细血管紧密相连。酶活性较低，能避免肝脏首过效应，生物利用度高。

缺点呼吸道的结构较为复杂，影响药物吸收的因素很多。长期给药可能带来的临床副作用。现在是10页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——特点吸收方式：1、主要吸收方式被动扩散。2、水溶性化合物通过细胞旁路吸收。3、大分子药物通过肺泡壁上的空隙或被肺泡中的吞噬细胞吞噬进入淋巴系统再进入血液循环。现在是11页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素纤毛运动生理因素呼吸道直径黏液层影响吸收的因素巨噬细胞、酶代谢

药物的理化性质剂型因素制剂因素现在是12页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——生理因素一、纤毛运动气管壁上的纤毛运动可以影响药物在某个部位的停留时间。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。药物到达肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。在病理状态下，纤毛运动减弱，使粒子的停留时间延长。现在是13页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——生理因素一、纤毛运动药物粒子所在部位药物粒子停留时间支气管几小时至24h肺泡（无纤毛）24h以上现在是14页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——生理因素二、呼吸道的直径呼吸道的直径对药物粒子到达的部位有影响。从支气管到肺深部直径逐渐减小，易因碰撞等原因被截留。支气管病变的患者，腔道比正常人窄，很容易截留药物，使药物达不到治疗部位。（使用治疗药物之前，先用支气管扩张药，可提高药物的治疗作用。）现在是15页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——生理因素三、黏液层覆盖在呼吸道黏膜上的黏液层是药物吸收的屏障之一。黏液层可能成为粉末状吸入剂、难溶性药物吸收的限速过程。（先溶解在黏液中，再吸收。）带正电荷的药物分子与黏液中带负电的唾液酸残基相互作用，有可能影响药物的吸收。现在是16页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——生理因素四、巨噬细胞、酶代谢1、巨噬细胞进入淋巴系统被代谢2、多种代谢酶药物失活

（如磷酸酯酶、肽酶）实验表明：5-羟色胺、去甲肾上腺素、前列腺素E2、三磷酸腺苷、缓激肽等能在肺部被代谢。吞噬代谢现在是17页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——剂型因素一、药物的理化性质脂溶性

药物的脂溶性影响药物的吸收。脂溶性越大，越易通过类脂膜被吸收。现在是18页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——剂型因素分子量

分子量小药物吸收快，分子量大药物相对吸收慢。

不同分子量药物肺部吸收半衰期现在是19页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——剂型因素粒子大小

肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位。现在是20页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——剂型因素吸湿性

药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收。吸湿性强的药物，其微粒易聚集增大，妨碍药物进入深部。现在是21页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——剂型因素二、制剂因素处方组成吸入装置剂型：气雾剂喷雾剂粉末吸入剂现在是22页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——气雾剂

气雾剂：是指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压将内容物压成雾状以定量或非定量喷出的制剂。具有速效和定位作用，尤其在呼吸给药方面具有其他剂型不可代替的优势。如治疗哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入两分钟即能显效。气雾剂现在是23页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——喷雾剂喷雾剂：系指将含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、声振动或者其他方法将内容物呈雾状物释放出，用于部吸入或者直接至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。喷雾剂喷雾剂的雾滴粒径比较大，不适用于肺部吸入，以局部应用为主。现在是24页\一共有32页\编辑于星期三影响吸收的因素——吸入粉末剂吸入粉末剂：系指借助特殊的给药装置，将微粉化的药物，由患者主动吸入或喷至皮肤或腔道粘膜的制剂。分为吸入粉雾剂、肺吸入粉雾剂和外用粉雾剂。吸入粉末剂吸入粉末剂主要用于治疗哮喘和慢性支气管炎。该粉雾剂的药物粒子应该控制在10um以下，大多数控制在5um以下。现在是25页\一共有32页\编辑于星期三肺部给药——新剂型干粉吸入剂微球制剂脂质体固体脂质纳米粒现在是26页\一共有32页\编辑于星期三新剂型——干粉吸入剂

干粉吸入剂(DryPowderInhalations,DPI)：是当前给药系统的研究热点之一,DPI无需任何抛射剂,靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道,可达到肺部定位给药，生物利用度得到了提高。

现在是27页\一共有32页\编辑于星期三新剂型——微球

微球作为肺部给药载体得到了广泛关注，具有缓释性、靶向性、栓塞性。气化微球在肺内的沉积使起全身作用的药物能够缓慢释放,并且避免了药物被酶水解。通过改变制备工艺参数,如大小、形态、孔隙率等可以得到满足一定要求的微球制剂。由于肺的形态,要使药物在肺内有效沉积,应该控制粒子大小约为2-3μm。现在是28页\一共有32页\编辑于星期三新剂型——微球现在是29页\一共有32页\编辑于星期三新剂型——脂质体

脂质体主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成分，因此脂质体特别适合用于肺内控释给药,是目前研究较多的肺内给药系统。

将药物包入脂质体可延长药