急性肝衰竭与肝性脑病

急性肝衰竭与肝性脑病第1页，共80页，2023年，2月20日，星期四急性肝衰竭的定义根据初始发病与出现黄疸、肝性脑病的时间而确定既往没有肝病史，短期内出现大量肝细胞坏死或肝功能严重损害并出现肝性脑病的综合征第2页，共80页，2023年，2月20日，星期四作者分类黄疸到脑病时间间隔Bernuau等暴发性肝衰竭2周以内亚暴发性肝衰竭2～12周O’Grady等超急性肝衰竭1周以内急性肝衰竭1～4周亚急性肝衰竭5～12周第3页，共80页，2023年，2月20日，星期四病因病毒性肝炎：A,B,C,D,E,F,G,EB病毒，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒等化学性肝损伤：药物、毒物扑热息痛、异烟肼、利福平、氟烷、黄曲霉素、四氯化碳、毒蕈、生鱼胆、生猪胆第4页，共80页，2023年，2月20日，星期四病因缺血缺氧Budd-Chiari综合征肝小静脉阻塞性疾病（VOD)休克肝代谢异常：肝豆状核变性、妊娠期脂肪肝其他：恶性肿瘤浸润肝脏、自身免疫性肝炎第5页，共80页，2023年，2月20日，星期四Budd-ChiariSyndrome第6页，共80页，2023年，2月20日，星期四病理（一）由病毒、药物或毒素引起者

肝细胞多呈广泛性坏死，病变呈弥漫性分布，整个肝小叶肝细胞溶解坏死，网状支架塌陷，残存的肝细胞肿胀变性并伴有淤胆，汇管区及其周围有大量淋巴细胞、单核细胞及粒细胞浸润。（二）由急性妊娠期脂肪肝、Reye综合征、四环素等引起者

由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍，肝细胞内有均匀分布的小脂滴，肝细胞肿胀苍白，往往无肝细胞坏死，亦缺乏炎症细胞浸润。第7页，共80页，2023年，2月20日，星期四发病机制缺血缺氧引起肝细胞坏死病毒直接引起肝细胞损伤免疫机制：细胞因子、内毒素血症内毒素血症：发生率70%-100%，干扰细胞膜生理功能；破坏溶酶体膜；损害线粒体结构；激活补体、激肽—血管舒缓素、凝血—纤溶系统，导致多脏器功能衰竭。第8页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现（一）一般情况健康状况全面衰退，虚弱、极度乏力、食欲极差，厌食、恶心呕吐、呃逆，腹胀（二）黄疸及严重的肝功损害

短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升。AST升高大于ALT、胆酶分离现象。第9页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现（三）出血与凝血功能障碍上消化道、皮下、鼻腔、颅内等

凝血因子合成减少、血小板减少及功能障碍、纤溶亢进、DIC等（四）肾损害

相对有效循环血量不足、微循环紊乱、脓毒症引起急性肾小管坏死直接的中毒性肾损害：肾损与疾病严重程度不符第10页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现（五）感染

中性粒细胞和枯否细胞功能受损、肝补体产生下降、肠道菌群移位（六）其他

低血压、低血糖、营养障碍、电解质酸碱平衡紊乱、腹水第11页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现神经精神症状：早期为性格改变、行为异常、睡眠颠倒。晚期表现为意识障碍肝性脑病第12页，共80页，2023年，2月20日，星期四实验室检查血清胆红素测定血清转氨酶：AST/ALT比值（对预后有意义）血清胆固醇与胆固醇酯血清胆碱酯酶活力血清清蛋白凝血酶原时间（PT）其他检查：病毒抗体、血氨第13页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗对症支持治疗

1.维持血流动力学稳定

2.营养支持：

供给足够热量30～35kcal/kg（糖、蛋白>1g/kg）血制品（蛋白/凝血因子/补体）支链氨基酸

3.纠正电解质、酸碱平衡第14页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗肝性脑病的治疗主要措施去除诱因，减少含氮物质的产生和吸收，促进氨的转化和代谢。常用药物谷氨酸钠、谷氨酸钾、精氨酸、支链氨基酸、乳果糖第15页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗防治脑水肿可无临床表现，早期诊断困难，参考：①瞳孔对光反应迟钝或消失②锥体束征阳性

预防为主甘露醇疗效肯定，但易诱发肾衰和细胞内脱水。第16页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗出血的治疗

HF几乎均有出血倾向，治疗难，预后差*补充凝血因子和血小板新鲜血浆、凝血酶原复合物、血小板*消化道出血

H2RA、PPI、粘膜保护剂、局部止血药、静脉止血药*防治DIC

早期诊断、及时应用新鲜血浆、肝素。第17页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗肾功能不全的防治*预防确保足够的有效循环血量，避免强烈利尿，纠正水电失衡，控制感染、防治出血，慎用肾毒药物。*治疗措施扩容后利尿肾替代治疗第18页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗感染的防治*早期发现、早期治疗是关键。*微生态制剂治疗肠道菌群失调，预防肠内细菌移位。*净化室内环境，严格无菌操作。*合理使用抗生素。胃肠内给药第19页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗人工肝支持

是国外研究的热点方法

血液透析、血液透析滤过、血液/血浆灌流、血浆置换、活性炭灌注、交换输血。微囊包裹游离肝细胞

将用微型胶囊包裹的游离培养肝细胞置于体外循环装置中，与病人血液通过半透膜或直接接触培养肝细胞进行物质交换，发挥肝细胞解毒和生物合成功能。第20页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗肝移植原位肝移植是国外治疗暴发性肝衰竭的有效手段。术后一年存活率为70％。存在问题

技术、经济、HBV再感染达80％，一旦发生再感染很快发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭。第21页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗促肝细胞再生肝细胞生长因子前列腺E2

生长激素疗效不肯定，但可以试用

第22页，共80页，2023年，2月20日，星期四肝性脑病第23页，共80页，2023年，2月20日，星期四定义

肝性脑病（hepaticencephalopathy，

HE），是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。第24页，共80页，2023年，2月20日，星期四物质代谢障碍凝血功能障碍免疫功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期定义：继发于严重肝病的神经精神综合症第25页，共80页，2023年，2月20日，星期四病因各型肝硬化急性或暴发性肝衰竭少见于原发性肝癌、严重胆道感染第26页，共80页，2023年，2月20日，星期四诱因高氮饮食或消化道大出血，肠内产氨增多低血容量与缺氧：大量放腹水、强利尿剂应用电解质紊乱：尤其见于低钾性碱中毒便秘继发感染低血糖中枢神经系统抑制药物的应用第27页，共80页，2023年，2月20日，星期四发病机制一、氨中毒学说二、假神经递质学说三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用四、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)复合体学说五、氨基酸代谢不平衡学说六、锰的毒性第28页，共80页，2023年，2月20日，星期四（1）氨的生成过多：主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）氨中毒学说第29页，共80页，2023年，2月20日，星期四血浆氨增高的因素便秘第30页，共80页，2023年，2月20日，星期四

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑↘肠蠕动↓→细菌丛生上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑→NH3↑第31页，共80页，2023年，2月20日，星期四（2）氨的清除不足第32页，共80页，2023年，2月20日，星期四肝功能严重障碍由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后→肠氨绕过肝脏直接进入血液→血氨↑由于物质代谢障碍→ATP合成↓，酶系统严重受损→鸟氨酸循环障碍→尿素合成↓→氨清除不足→血氨↑第33页，共80页，2023年，2月20日，星期四

2、氨对脑的毒性作用

第34页，共80页，2023年，2月20日，星期四

④氨抑制丙酮酸氧化脱羧→乙酰COA降低→三羧酸循环受阻。（1）干扰脑的能量代谢①氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，直接消耗了-酮戊二酸，三羧酸循环受阻。②氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸，消耗大量NADH，呼吸链递氢受阻→ATP生成减少③氨与-酮戊二酸结合→谷氨酸+NH3→谷氨酰胺，直接消耗ATP。第35页，共80页，2023年，2月20日，星期四

抑制性递质增多（谷氨酰胺、-氨基丁酸）（2）使脑内神经递质发生改变：兴奋性递质减少（谷氨酸、乙酰胆碱）第36页，共80页，2023年，2月20日，星期四氨对中枢神经系统的毒性作用

脑细胞对氨极敏感。一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸通过星形细胞中的谷氨酰胺合成酶的作用与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、

-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。第37页，共80页，2023年，2月20日，星期四氨对中枢神经系统的毒性作用谷胺酰胺是一种有机渗透质，合成过多可导致星形细胞肿胀，造成脑水肿。

-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则人脑抑制增加。氨还可直接干扰神经传导而影响大脑的功能。第38页，共80页，2023年，2月20日，星期四①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：第39页，共80页，2023年，2月20日，星期四氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑肾功能↓-氮质血症-氨↑产生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题：部分患者无血氨↑；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关昏迷第40页，共80页，2023年，2月20日，星期四假性神经递质学说

正常神经递质假性神经递质二者结构相似，功能相差10倍左右第41页，共80页，2023年，2月20日，星期四

1、假性神经递质如何产生：

第42页，共80页，2023年，2月20日，星期四

取代正常神经递质，影响中枢功能取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持——昏迷；取代锥体外系神经原神经递质——扑翼样震颤，共济失调2、假性神经递质如何引起肝性脑病：第43页，共80页，2023年，2月20日，星期四假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）多神经元交换、多突触假性神经递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层昏迷背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷提出该假说结构相似肠道细菌+蛋白质—芳香族AA肝功能差→中枢系统—羟化第44页，共80页，2023年，2月20日，星期四胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是甲硫氨酸在肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。第45页，共80页，2023年，2月20日，星期四胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。在肝功能衰竭的实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状。第46页，共80页，2023年，2月20日，星期四胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用为此有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。第47页，共80页，2023年，2月20日，星期四γ－氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是大脑主要的抑制性神经递质，主要在肠内产生。HE时血中GABA浓度升高，血脑屏障通透性增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，并能与BZ结合。HE患者血浆GABA浓度与脑病程度平行。部分患者经BZ受体拮抗剂治疗后，症状可减轻。第48页，共80页，2023年，2月20日，星期四

表现为支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)/芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)的比值降低。正常为3～3.5：1

肝性脑病为1：1甚至更低血浆氨基酸失衡学说第49页，共80页，2023年，2月20日，星期四

肝功能障碍→胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、分解↑→血浆中支链氨基酸↓肝功能障碍，→芳香族氨基酸分解代谢↓→血浆中芳香族氨基酸↑第50页，共80页，2023年，2月20日，星期四血浆氨基酸失衡结果支链氨基酸与芳香族氨基酸均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而相互竞争通过血-脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假神经递质。故该学说是对假性神经递质学说的一个补充和发展。第51页，共80页，2023年，2月20日，星期四锰的毒性正常由胆道排出锰有神经毒性MRI：锰：双侧苍白球局部沉着锰导致多巴胺能神经元的多巴胺氧化，使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等第52页，共80页，2023年，2月20日，星期四中枢神经系统异常星形细胞功能异常学说神经递质系统脑能量代谢异常脑水肿第53页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现急性中枢神经系统功能失调的综合征，包括意识障碍、神经肌肉异常、肝臭和过度换气第54页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和(或)门腔分流手术后．以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。第55页，共80页，2023年，2月20日，星期四临床表现肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿、MODS等情况，导致休克、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。第56页，共80页，2023年，2月20日，星期四扑翼样震颤第57页，共80页，2023年，2月20日，星期四

实验室和其他检查一、血氨慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝功能衰竭所致脑病的血氨多正常。二、脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒4-7次的波或三相波，有的也出现每秒1-3次的波。第58页，共80页，2023年，2月20日，星期四实验室和其他检查三、诱发电位是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉传传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝脑病的诊断。目前研究指出视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位电位(AEP)检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测验，但躯体感觉诱发电位（SEP）诊断亚临床肝性脑病价值较大。第59页，共80页，2023年，2月20日，星期四实验室和其他检查

四、心理智能测验用于对轻微肝性脑病诊断和慢性肝性脑病病人的认知能力进行评估。常规使用的是数字连接试验和符号数字试验，其结果容易计量，便于随访。（NCT，DST）第60页，共80页，2023年，2月20日，星期四实验室和其他检查影像学检查：CT/MRI：脑水肿、脑萎缩磁共振波谱分析、PET还在研究中第61页，共80页，2023年，2月20日，星期四诊断诊断依据1、严重肝病（或）广泛门体侧枝循环；2、精神紊乱、昏睡或昏迷；3、肝性脑病的诱因；4、明显肝功损害或血氨增高。脑电图异常、扑翼样震颤有重要诊断价值。第62页，共80页，2023年，2月20日，星期四鉴别诊断1、与引起精神症状的疾病鉴别2、与引起昏迷的疾病鉴别糖尿病、低血糖、尿毒症、脑中风、脑部感染、镇静剂过量等。第63页，共80页，2023年，2月20日，星期四治疗

一、消除诱因某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物，可出现昏睡，直至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。第64页，共80页，2023年，2月20日，星期四

治疗

一、消除诱因异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作镇静药代用。必须及时控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水纠正水、电解质和酸碱平衡失调。第65页，共80页，2023年，2月20日，星期四二、减少肠内毒物的生成和吸收

(一)、饮食

(二)灌肠或导泻

(三)抑制细菌生长第66页，共80页，2023年，2月20日，星期四饮食开始数日内禁食蛋白质。每日供给热量25-35kcal/kg和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。纠正负氮平衡用植物蛋白为最好（含支链氨基酸多、增粪氮排泄、含非吸收性纤维利通便）第67页，共80页，2023年，2月20日，星期四

灌肠或导泻清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲25％硫酸镁30—60ml导泻。对急性门体分流性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首选治疗。第68页，共80页，2023年，2月20日，星期四抑制细菌生长口服氨苄西林、甲硝唑均有良效含双歧杆菌的微生态制剂，维护肠道正常菌群，减少毒素吸收第69页，共80页，2023年，2月20日，星期四抑制细菌生长乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，并改变肠道菌群，使氨渗入细菌蛋白，从而减少氨的形成和吸收。还有渗透性腹泻作用。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇为首选药物。乳果糖的剂量为30-60g／d，分3次口服，从小剂量开始．以调节到每日排粪2～3次，粪pH5—6为宜。第70页，共80页，2023年，2月20日，星期四抑制细菌生长

近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。第71页，共80页，2023年，2月20日，星期四降氨药物鸟氨酸-门冬氨酸：（雅博司）鸟氨酸增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移活性，其本身参与鸟氨酸循环，促进尿素合成。门冬氨酸促进谷氨酰胺合成酶活性，促进氨消耗降低血氨。每日静脉滴注20g第72页，共80页，2023年，2月20日，星期四降氨药物鸟氨酸-α-酮戊二酸：鸟氨酸药理机制同前。α-酮戊二酸增加谷氨酰胺合成酶活性，其本身是三羧酸循环上的重要物质，能与氨结合形成谷氨酸。但其效果不如雅博司第73页，共80页，2023年，2月20日，星期四

降氨药物

谷氨酸钾(每支6.3g/20ml,含钾34mmol)和谷氨酸钠(每支5.75g／20ml，含钠34mmol)，每次用4支，加人葡萄糖液中静脉滴