第七章 免疫应答及其调节

微生物学与免疫学

(药学本科多媒体课件)1现在是1页\一共有76页\编辑于星期四第一篇免疫学2现在是2页\一共有76页\编辑于星期四第七章免疫应答及其调节第一节免疫应答概述免疫应答：是指机体免疫系统受到抗原物质刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别，自身活化、增殖和分化，产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。免疫应答的生物学意义：及时清除体内抗原性异物，保持体内环境的相对稳定；在某些条件下免疫应答也可对机体造成损伤。3现在是3页\一共有76页\编辑于星期四一、免疫应答的类型*非特异性免疫应答：补体的溶菌作用、吞噬细胞的吞噬作用。*特异性免疫应答：T、B细胞介导根据介导效应的免疫细胞的不同分为：B细胞介导的体液免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答4现在是4页\一共有76页\编辑于星期四免疫应答的效果

免疫功能正常——自身耐受自身抗原

免疫功能异常——产生自身免疫病

免疫功能正常——免疫防御异己抗原

免疫功能异常——不应答——免疫耐受、反复感染

高应答——超敏反应5现在是5页\一共有76页\编辑于星期四1、感应阶段

抗原递呈细胞对抗原的加工处理和递呈，以及T/B细胞对抗原的识别阶段。2、反应阶段T/B细胞识别抗原后活化，进行增殖与分化，以及产生效应性细胞和效应分子的过程。3、效应阶段

T细胞通过直接杀伤靶细胞的细胞毒作用和释放淋巴因子引起炎症反应，产生细胞免疫；浆细胞合成抗体，产生体液免疫。二、免疫应答的基本过程6现在是6页\一共有76页\编辑于星期四

第二节抗原提呈

抗原加工或抗原处理:APC将胞质内自身产生或摄入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。

7现在是7页\一共有76页\编辑于星期四抗原提呈:在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。其实质是APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。8现在是8页\一共有76页\编辑于星期四抗原摄取-处理

表达提呈

(二元体)(三元体)

抗原肽-MHCTCR∥抗原肽-MHC外源性抗原：MHC-Ⅱ类分子→CD4+T细胞(细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等)内源性抗原：MHC-Ⅰ类分子→CD8+T细胞

(病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分)9现在是9页\一共有76页\编辑于星期四APC进行抗原加工、处理和提呈的三条途径MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）；MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）；脂类抗原的CD1分子提呈途径。10现在是10页\一共有76页\编辑于星期四抗原的处理和提呈11现在是11页\一共有76页\编辑于星期四12现在是12页\一共有76页\编辑于星期四MHCⅠ/Ⅱ类分子抗原提呈途径的比较

MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径抗原来源内源性抗原外源性抗原抗原降解场所胞质蛋白酶体内体、溶酶体抗原与MHC分子结合部位内质网溶酶体及内体中MⅡC参与的MHC分子MHC-Ⅰ类分子MHC-Ⅱ类分子处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞专职APC识别和应答细胞CD8+T(主要是Tc)CD4+T(主要是Th)13现在是13页\一共有76页\编辑于星期四（一）MHCＩ类分子途径1.内源性抗原的加工、处理与转运

蛋白酶体参与内源性抗原的降解，它们负责将蛋白抗原降解为多肽片段（6-30Aa）。

经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组装的MHCⅠ类分子结合，该过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运物（TAP）。TAP可选择性转运适合与MHCⅠ类分子结合的含8-12Aa的抗原肽。14现在是14页\一共有76页\编辑于星期四2.MHCⅠ类分子的生成与组装

MHCⅠ类分子α链和β2m在ER中合成,MHCⅠ类分子中的α链即刻与伴侣蛋白结合,伴侣蛋白参与α链的折叠、保护α链不被降解，参与α链与β2m组装成完整的MHCⅠ类分子。15现在是15页\一共有76页\编辑于星期四

在伴侣蛋白参与下，MHCⅠ类分子组装成二聚体，其α链的α1和α2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12Aa抗原肽结合，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。3.抗原多肽与MHC-Ⅰ类分子复合物的形成与多肽的提呈16现在是16页\一共有76页\编辑于星期四

小结：

内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解→抗原肽TAP转运至ER内→形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物→经高尔基体转运至细胞膜上→供CD8+T细胞识别。17现在是17页\一共有76页\编辑于星期四18现在是18页\一共有76页\编辑于星期四（二）MHCⅡ类分子途径1.外源性抗原的加工处理

外源性蛋白抗原被APC摄入后在胞内形成内体，并随内体转运至溶酶体或融合为内体/溶酶体。溶酶体是APC加工处理外源性抗原的主要场所。溶酶体可将蛋白抗原降解为适合与MHCⅡ类分子结合的含有13-18Aa的短肽。19现在是19页\一共有76页\编辑于星期四2.MHCⅡ类分子的合成与转运

内质网中新合成MHCⅡ类分子α链与β链折叠成二聚体，与Ii相关恒定链结合形成（αβIi)3九聚体。

MHCⅡ类分子被高尔基体由ER转运至胞浆内，形成富含MHCⅡ类分子腔室（MⅡC）,含外来抗原多肽的内体/溶酶体可与MⅡC融合，酸性蛋白酶将与MHCⅡ类分子结合的Ii链部分降解，仅在抗原肽结合槽中残留一小段，称为MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽（CLIP）。20现在是20页\一共有76页\编辑于星期四

在MⅡC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离，CLIP被待提呈的抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别，从而将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。3.MHCⅡ类分子与抗原多肽的提呈21现在是21页\一共有76页\编辑于星期四小结：MHCⅡ类分子提呈过程

APC识别摄取外源性抗原→形成内体/溶酶体→MHCⅡ类分子在内质网内合成，被高尔基体由ER转运至MⅡC与内体/溶酶体融合→Ii链被降解，CLIP残留→在HLA-DM作用下CLIP被抗原肽置换→形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物→转运至APC膜表面→将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。22现在是22页\一共有76页\编辑于星期四23现在是23页\一共有76页\编辑于星期四24现在是24页\一共有76页\编辑于星期四25现在是25页\一共有76页\编辑于星期四第三节T细胞介导的细胞免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段：T细胞特异性识别抗原阶段T细胞活化、增殖和分化阶段效应性T细胞的产生及效应阶段26现在是26页\一共有76页\编辑于星期四T淋巴细胞对抗原的识别一、APC向T细胞提呈抗原的过程

外源性抗原被APC摄取、加工和处理，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于APC表面，将抗原提呈给CD4+T细胞识别。Th细胞通过分泌CK，调节细胞和体液免疫应答。内源性抗原以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。CD8+T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性T细胞的功能。27现在是27页\一共有76页\编辑于星期四APC与T细胞的相互作用

在T细胞与APC结合的过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物（pMHC）后，则T细胞可与APC发生特异性结合，并由CD3向胞内传递信号，从而诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。T细胞和APC表面多种协同刺激分子有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触。28现在是28页\一共有76页\编辑于星期四二、T细胞的活化、增殖和分化T细胞活化涉及的分子T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；T细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别；T细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子(B7)与T细胞表面的相应受体(CD28)相互作用介导的。29现在是29页\一共有76页\编辑于星期四（一）T细胞活化的第一信号

TCR特异性识别APC提呈pMHC，即既要识别抗原肽也要识别MHC分子，提供T细胞活化的第一信号。

共受体（CD4/CD8分子）与MHC分子结合，使共受体尾部的酪氨酸激酶与CD3胞质区ITAM中的酪氨酸磷酸化→启动激酶活化的级联反应→导致细胞因子等产物合成→发挥相应的功能。30现在是30页\一共有76页\编辑于星期四-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη

或细胞外细胞膜细胞内TCR-CD3复合物结构模式图ITAM免疫受体酪氨酸活化基序31现在是31页\一共有76页\编辑于星期四T细胞与APC表面协同刺激分子相互作用产生T细胞活化第二信号；正性共刺激分子：CD28/B7作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成；负性共刺激分子：CTLA4/B7作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态。（二）T细胞活化的第二信号32现在是32页\一共有76页\编辑于星期四双信号活化：CTLA433现在是33页\一共有76页\编辑于星期四（三）细胞因子促进T细胞充分活化

T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的APC可分泌IL-1和IL-6等多种细胞因子，可促进静止的T细胞表达IL-2的受体，活化的T细胞分泌IL-2，是在T细胞充分活化所必需的细胞因子。34现在是34页\一共有76页\编辑于星期四静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化T细胞活化中IL-2的作用35现在是35页\一共有76页\编辑于星期四1.CD4+T细胞的增殖分化初始CD4+T细胞Th0Th1Th2IL-4IL-12IFN-γ介导细胞免疫应答介导体液免疫应答Tregs(CD4+CD25+Foxp3+)免疫抑制免疫调节维持自身耐受36现在是36页\一共有76页\编辑于星期四初始CD8+T细胞激活有以下两种方式：1）Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激因子，不能激活初始CD8+T细胞，需要APC和CD4+T细胞的辅助。2）Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染DC，不需要Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导其增殖分化为CTL。2.CD8+T细胞的增殖分化37现在是37页\一共有76页\编辑于星期四T细胞的活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等

双信号活化★第一信号：双识别抗原肽MHCCD4/CD8第二信号：协同剌激B7(CD80/86)CD28增强信号：细胞因子TCR-CD3小结38现在是38页\一共有76页\编辑于星期四

三、T细胞的效应及其机制两类重要的细胞效应

1.CD4+T细胞活化MΦ而诱生炎症，抗胞内菌感染；

2.CD8+CTL细胞杀伤靶细胞。39现在是39页\一共有76页\编辑于星期四1.Th1细胞对巨噬细胞的作用

激活巨噬细胞：

Th1细胞产生IFN-γ等活化巨噬细胞；Th1细胞表达CD40L与MΦ表面CD40结合，激活MΦ。

诱生并募集MΦ：Th1细胞产生IL-3促进骨髓造血干细胞分化为MΦ；Th1细胞产生TNF-α和TNF-β等募集炎症细胞在感染灶部位。（一）Th1细胞的生物学活性40现在是40页\一共有76页\编辑于星期四IFNIFNRCD40LCD40Th细胞活化①CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌→协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。②B7分子和MHCII分子的表达增加。Mφ41现在是41页\一共有76页\编辑于星期四2.Th1细胞对T细胞的作用：

产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th2、CTL、NK细胞等细胞的活化与增殖。3.Th1细胞对中性粒细胞的作用：

Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-α可活化中性粒细胞，杀伤病原体。

42现在是42页\一共有76页\编辑于星期四（1）效-靶细胞结合

双信号识别效应性CTL

直接接触37ºC、Mg2+

靶细胞二、CTL细胞的细胞毒效应（2）CTL的极化

细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效-靶接触部位重新排列、分布，保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞。

CD8+Tc细胞（CTL）介导的细胞毒作用，分泌细胞毒素及诱导靶细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞。43现在是43页\一共有76页\编辑于星期四（3）致死性攻击

1）穿孔素/颗粒酶途径

穿孔素插入靶细胞形成孔道，使靶细胞崩解；颗粒酶进入靶细胞激活胱天蛋白酶-10

，引发激联反应，激活DNA内切酶，核小体断裂，导致靶细胞死亡。

2）Fas/FasL途径

效应CTL表达FasL，并分泌TNF-α，效应分子与靶细胞表面的Fas和TNFR结合，通过激活胞内胱天蛋白酶8，导致靶细胞凋亡。44现在是44页\一共有76页\编辑于星期四

Tc杀伤靶细胞的过程45现在是45页\一共有76页\编辑于星期四46现在是46页\一共有76页\编辑于星期四（三）细胞免疫的生物学效应（1）细胞内抗感染作用

细胞免疫主要针对细胞内寄生菌、病毒、真菌和某些寄生虫感染。（2）抗肿瘤作用

CTL可直接杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞，细胞免疫过程中产生的某些细胞因子（TNFIFN）在抗肿瘤免疫中具有一定的作用。（3）引起免疫损伤

可导致迟发性超敏反应，移植排斥反应和某些自身免疫性疾病等。47现在是47页\一共有76页\编辑于星期四第四节B细胞介导的体液免疫应答外来抗原进入机体后诱导B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为体液免疫应答。

B细胞识别的抗原包括TD-Ag和TI-Ag，B细胞对TD-Ag的应答需要Th细胞的帮助。48现在是48页\一共有76页\编辑于星期四一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对TD-Ag的识别

BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；

B细胞内化、加工处理所结合的抗原，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞，活化的Th又可提供B细胞活化的第二信号。49现在是49页\一共有76页\编辑于星期四（二）B细胞活化需要的信号1、B细胞活化的第一信号（1）特异性BCR直接识别天然抗原的B细胞表位，所产生的识别信号（第一活化信号）由Igα/Igβ传导入胞内。

50现在是50页\一共有76页\编辑于星期四（2）B细胞活化中共受体的作用A、可使B细胞对抗原刺激的敏感性增强；B、对结合有补体片段的IC或抗原，BCR可特异性识别抗原成分，而BCR共受体的CD21可与补体片段C3d结合，使CD19胞内段相连的酪氨酸激酶和Igα/Igβ相关的酪氨酸激酶磷酸化，向胞内传递信号，通过一系列级联反应，促进相关基因的表达，使B细胞活化和增殖。51现在是51页\一共有76页\编辑于星期四52现在是52页\一共有76页\编辑于星期四2、B细胞活化的第二信号

B细胞的第二活化信号是由多种粘附分子的相互作用所提供，其中最重要的是CD40/CD40L。CD40的分布：B细胞，Mo和DC表面；CD40L的分布：活化的CD4+T细胞和肥大细胞表面。53现在是53页\一共有76页\编辑于星期四3、T、B细胞相互作用与B细胞免疫应答B细胞作为APC活化T细胞；活化的T细胞可以提供B细胞活化的第二信号，并分泌多种IL-4等细胞因子协助B细胞的进一步分化；54现在是54页\一共有76页\编辑于星期四CD54CD11a55现在是55页\一共有76页\编辑于星期四（三）B细胞的增殖和分化被TD抗原诱导活化的B细胞大量增殖、分化，最终形成浆细胞和记忆性B细胞；在B细胞激活、增殖与分化过程中，均需Th细胞的辅助;活化Th细胞能分泌多种细胞因子,作用于B细胞;不同细胞因子在诱导B细胞的增殖、分化中发挥着不同的作用;56现在是56页\一共有76页\编辑于星期四B细胞在生发中心的分化成熟部分B细胞迁移至附近的B细胞区（初级淋巴滤泡），继续增殖形成生发中心（次级淋巴滤泡）；生发中心为B细胞提供一个适宜的发育环境；1、生发中心的滤泡树突状细胞通过其表面的Fc受体和补体受体，将Ag和IC长期滞留在其表面，可持续向B细胞提供Ag信号；2、B细胞摄取、处理和提呈抗原，使Th细胞激活；3、活化的Th细胞通过其CD40L及分泌的细胞因子，辅助B细胞增殖分化。57现在是57页\一共有76页\编辑于星期四体细胞高频突变和Ig亲和力成熟

在抗原的诱导下，分裂中的母细胞的突变频率增大，主要是点突变，常发生在编码IgV区中CDR的核苷酸序列易发生突变。高频突变的结果产生多种不同亲和力的BCR，只有表达高亲和力BCR的B细胞，才能有效地结合抗原，被抗原选择出来，在Th细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和力的Ig，称为Ig亲和力成熟。58现在是58页\一共有76页\编辑于星期四Ig的类别转换

Ig的类别转换，又称同种型转换，是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体，其IgV区不发生改变，即结合抗原的特异性相同，但其重链类别发生改变。

Ig的类别转换在抗原诱导下发生，而Th细胞分泌的多种细胞因子直接调节Ig转换的类别。59现在是59页\一共有76页\编辑于星期四Ig类别转换60现在是60页\一共有76页\编辑于星期四浆细胞（plasmacell）的形成:生发中心部分B细胞分化为抗体产生细胞，即浆细胞。这些细胞停止分裂，可高效合成和分泌抗体。记忆性B细胞（memoryBcell）的产生:生发中心部分B细胞分化为记忆性B细胞。记忆性B细胞为长寿命、低增殖细胞，但不能产生抗体。一旦遭遇同一抗原刺激后，即迅速活化、增殖和分化，产生大量高亲和力抗体。61现在是61页\一共有76页\编辑于星期四二、体液免疫应答的一般规律٭初次应答（Primaryresponse）:

初次接受抗原刺激引发的应答。

٭再次应答（Secondaryresponse）:

再次遭遇相同抗原刺激引发的应答。62现在是62页\一共有76页\编辑于星期四63现在是63页\一共有76页\编辑于星期四特性初次应答二次应答抗原提呈非B细胞B细胞等抗原浓度高低抗

体产生潜伏期长5—10天短2—5天抗体浓度上升慢快抗体高峰浓度低，维持短高，维持长抗体浓度下降快，等臂对称慢，不对称抗体类型主要为IgM主要为IgG(IgA)抗体亲和力低高无关抗体多少抗体产生的一般规律64现在是64页\一共有76页\编辑于星期四（一）B细胞对TI-1抗原发生的应答：低剂量TI-1Ag仅激活表达特异性BCR的B细胞。

三、B细胞对TI-Ag的免疫应答

B细胞识别TI-Ag无需APC对抗原的处理和递呈，也无需Th细胞的辅助；根据激活B细胞的方式不同可分为TI-1Ag和TI-2Ag。高剂量TI-1Ag可非特异性激活多克隆B细胞；TI-1Ag含B细胞表位，可直接诱导B细胞增殖。65现在是65页\一共有76页\编辑于星期四

TI-2Ag为细菌胞壁与荚膜多糖,它们含高密度重复B细胞表位，可与抗原特异性B细胞的BCR交连，TI-2Ag不易被降解，使抗原信号延长和持续，但过度交连可使成熟的B细胞产生耐受。（二）B细胞对TI-2抗原发生的应答66现在是66页\一共有76页\编辑于星期四★TD、TI抗原的比较

TD抗原TI抗原抗原组成蛋白质主要为脂多糖、多糖结构特点结构复杂，T表位+B表位，有载体决定簇结构简单，多重复B表位，无载体决定簇Mφ等APC参与需要不需要T细胞辅助需要不需要免疫应答类型体液+细胞免疫体液免疫产生Ig类型IgG等各类型Ig只有IgMBm形成,记忆性有，再次应答无，只有初次应答抗体发生时期迟早诱导免疫耐受难易抗原实例白喉毒素、病毒血凝素等百日咳等G—菌胞壁脂多糖，荚膜多糖67现在是67页\一共有76页\编辑于星期四四、B细胞应答的效应（见第二章）中和作用免疫调理作用激活补体抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）分泌型IgA的局部抗感染作用免疫损