hk19心血管系统药物课件

第十六章、心血管系统药物Drugsaffectingthecardiovascularsystem正常心室肌细胞的静息电位约-90mV，其兴奋时产生的动作电位分为0、1、2、3、4共五个时相。

（1）去极过程（0相）：膜内电位由静息状态时的-90mV，上升到+20mV～+30mV，此时膜由极化状态转成去极化状态。

（2）复极过程①1期复极（快速复极初期）：在复极初期，膜内电位由+30mV迅速下降到0mV左右②2期（平台期）：此期复极过程很缓慢，基本停滞于接近零的等电位状态，2期是心室肌细胞区别于神经或骨骼肌细胞动作电位的主要特征，也是心肌动作电位持续时间长的主要原因。波形平坦③3期复极（快速复极末期）：2期复极后，复极过程加速，由0mV迅速下降到-90mV.④（4期）（静息期）是3期膜复极完毕，膜电位恢复后的时期。

各期机制：①0期机制：钠通道激活快，失活（关闭）也快，开放时间很短，因此又称快通道。以钠通道为0期去极的心肌细胞，如心房肌、心室肌细胞，称快反应细胞，所形成的动作电位称快反应动作电位。肌膜钠通道的大量开放和两侧浓度梯度及电位梯度的驱动从而出现Na+快速内流是心室肌细胞0期去极化形成的原因。②2期的平台是肌膜同时存在的Ca2+和Na+的内向离子流和K+的外向离子流处于平衡状态的结果。神经细胞的电生理特征1、抗心律失常药物的作用机理

(ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs)

抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征.

IA

类钠通道阻滞剂quinidine1.是抗疟药奎宁的非对映异构体

奎尼丁（3R,4S,8R,9S）抗疟药，还是钠通道拮抗剂

2.有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强，可制成各种盐类应用

3.毒性大4.治疗心房颤动，阵发性心动过速

Procainamide麻醉药普鲁卡因（酯）结构改造（酰胺）抗心率失常，代谢产物N－乙酰普鲁卡因胺，半衰期长，血药浓度过高会引起心脏停搏IB类钠通道阻滞剂1.酰胺类，是局部麻醉药，也用作抗心率失常。

2.代谢主要是N-去乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物，有活性，但对中枢神经系统的毒副作用较大。lidocaineIc类钠通道阻滞剂普罗帕酮Propafenone

化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮。含有β受体阻断剂类的基本结构：苯氧丙醇胺，因此兼有β受体阻断剂作用抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。3.R和S两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性:（S）型异构体的β-受体阻断作用是（R）型异构体的100倍。4.代谢产物5－羟基化N－去丙基产物有活性5.用途：在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等。

Propafenone合成1、以乙酸苯酚为起始原料，在三氯化铝的催化下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。2、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，3、按β-受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙醇结构，获得目标产物。Friesrearrangement胺碘酮AmiodaroneHydrochloride

化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。1.结构：甲酮，二碘苯基

2.代谢产物氮脱乙基有活性，作用时间长

3.碘原子影响甲状腺素代谢4.为广谱抗心律失常药物。另外对α、β受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。胺碘酮Amiodarone特异性的钾通道阻滞剂（可延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。）dofetilide一、NO供体药物

NitricOxide-donatingdrugs这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管随着钙拮抗剂和β受体阻断剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，在临床上使用的已超过10种。目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性，可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，不易产生耐药性。硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate

化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。1.结构：是异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。

2.性质：遇热易爆炸（共性）。

3.效果比硝酸甘油更显著，舌下含服约5min见效，持续2h。口服约30min见效，持续约5h。

4.代谢：很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，两者均有抗心绞痛活性。

硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate临床用途具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate1.结构是异山梨醇的5-单硝酸酯。

2.是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用时间长。

3.用于预防和治疗心绞痛，与洋地黄及（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。二、钙通道阻滞剂

calciumchannelblockers钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。钙拮抗剂按照化学结构可分为

二氢吡啶类(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺类(Aralkylaminederivatives)苯并硫氮杂类(Benzothiazepinederivatives)其他类1．二氢吡啶类目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物，它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗。硝苯地平nifedipine黄色结晶性粉末具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛。遇光不稳定，光催化的歧化反应，生成硝基（和亚硝基）苯吡啶衍生物对人体有害，故避光保存尼群地平nitrendipine与硝苯地平区别：①吡啶3位甲酸乙酯；②苯环3位硝基4位手性碳，用消旋体遇光发生歧化反应选择性地作用于外周血管，降压持续时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。氨氯地平amlodipine与硝苯地平区别：①吡啶3位甲酸乙酯②苯环2位氯③吡啶2位氨基醚化学名（±）-2–[（2-氨基乙氧基）-甲基]-4-（2–氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基–3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯4位手性碳，用消旋体或左旋体主要扩张冠脉和外周血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为35~45小时，日服一次即可。尼莫地平nimodipine与硝苯地平区别：①吡啶3位、5位不同的酯；②苯环3位硝基4位手性碳用消旋体选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。尼卡地平(Nicardipine)扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。1.吡啶3,5位不同的酯，4位手性碳，苯环3位硝基2.注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置。1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系——1.代表药都是地平类

2.1,4-二氢吡啶环(船式)必要的，双键还原就失活。3.4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫、尼卡三个地平都是3硝基，氨氯地平2位氯

3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳

5.2,6位上都为甲基，但氨氯地平是氨基醚

2、芳基烷胺类维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择性，右旋体活性强，用消旋体用于心绞痛的治疗3、苯并硫氮杂卓类

70年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。代表药物地尔硫卓(Diltiazem)用于治疗冠心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。

盐酸地尔硫卓

(DiltiazemHydrochloride)

化学名为顺-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐。地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。2S，3S异构体冠脉扩张作用较强。临床仅用2S，3S异构体＋115°~＋120°(C=1，H2O)口服吸收快而完全，经首过效应，部分药物在肝脏被代谢，生物利用度仅为为20