章抗生素公开课课件

第11章抗生素

(antibiotics)1本章学习目标：1.了解β－内酰胺类、氨基糖苷类和大环内酯素类抗生素药物研究进展；2.掌握β－内酰胺类、氨基糖苷类和大环内酯素类抗生素典型药物的结构、性质、鉴别及含量测定。2本章主要内容：第一节概述第二节β–内酰胺类抗生素第三节氨基糖苷类抗生素第四节大环内酯类抗生素3二、作用机制：抑制细菌细胞壁的合成（β-内酰胺类、磷霉素、万古霉素。）损伤细菌细胞膜（两性霉素B、粘菌素、氨基糖苷类。）抑制细菌DNA合成（利福平。）抑制细菌RNA合成（放线菌素。）抑制细菌蛋白质合成（四环素、大环内酯类、氨基糖苷类、氯霉素类。）5三、应用抗细菌感染治疗肿瘤抗病原虫免疫抑制剂刺激植物生长6四、来源多数：生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)少数：半合成或全合成（对天然抗生素进行结构改造）降低毒性减少耐药性改善生物利用度扩大抗菌谱提高治疗效果71.β-内酰胺抗生素的分类：

基本母核有以下几类：一、基本结构特点和作用机制第二节β-内酰胺抗生素(β-Lactamantibiotics)9青霉素类(Penicillins)头孢菌素类青霉烯(Penem)

碳青霉烯单环的β-内酰胺β-内酰胺类抗生素的基本结构：102.β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点①

分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。②

除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。③

所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。113.β-内酰胺类抗生素的作用机理13细胞壁生物合成示意图14抑制细菌细胞壁的合成：

线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁，β-内酰胺抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制154.β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制17（1）产生水解酶：-内酰胺酶

最常见的机制

金葡菌、大肠杆菌

青霉素酶

青霉素绿脓杆菌

-内酰胺酶（2）酶与药物牢固结合

牵制机制

广谱青霉素-内酰胺酶

2~3代头孢菌素

形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合

头孢菌素+结合18（3）靶位结构改变

PBP质变：甲氧西林耐药金葡菌PBP2

高度耐药

PBP量变：增加低、中度耐药（4）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（5）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药（6）增强药物外排突变1921结构特点：基本结构为6-氨基青霉烷酸β-内酰胺环并噻唑环，C6-sidechain和C2-COOHB:

β-内酰胺环A:四氢噻唑酰胺侧链二、青霉素类2134重点记编号22（一）天然青霉素*（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R）；（2）两个环的张力较大；（3）β-内酰胺环的羰基和N的孤对电子不能共轭。1、结构特点青霉素钠(BenzylpenicilinSodium)(PG)——第一个用于临床的抗生素2S5R6R23（4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一步分解成青霉胺和青霉醛；（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用。25

主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会引起过敏反应3、临床用途

26（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基上的电子向β-内酰胺环转移PV可口服1、对C6侧链进行改造PG29本品耐酸，口服后不被破坏，吸收率为60％，其吸收不受胃中食物的影响。口服后0.5～1小时达血药浓度峰值。在血浆中与血浆蛋白结合率较高。56％经肝代谢失活，20％～40％经肾排泄，t1/2为1小时。30非奈西林(Phenethicillin)丙匹西林（Propicillin）阿度西林（Azidocillin）31（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定性增加。甲氧西林（meticillin）第一个用于临床的耐酶青霉素；但不能口服；活性较低；抗菌作用不及青霉素。32苯唑西林（Oxacillin）本品能耐酸、耐酶、可口服；抗菌作用比较强；33苯唑西林用途：作用机制同青霉素；本品不为金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌有效，对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G。用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，对中枢感染一般不适用。34（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2,-COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。阿莫西林(Amoxicillin)对羟基苯甘氨酸R构型的左旋体35阿莫西林性质：

A.本品微溶于水，显酸碱两性；B.本品水溶液在pH=6时比较稳定，但在一定条件下会发生青霉素的各种降解反应，也会发生聚合反应；C.在酸性条件下稳定，可口服，胃肠道吸收率达90。36对绿脓杆菌和变形杆菌的作用较强372、C6-α-H引入甲氧基本品为耐β-内酰胺酶的半合成青霉素；对革兰阴性菌有高度抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定；对肠杆菌属细菌、溶血性链球菌等抗菌活性好。383、C2-COOH成酯，成为前药口服完全吸收39（三）青霉素类药物的构效关系*四元环骈五元环是活性必需，骨架上存在三个手性中心C2-COOH是必需基团，可进行成酯修饰，醇失活6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题C6-α-H的取代活性降低，换成-OMe,具有耐酶特点40原料：6-APA缩合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法（四）半合成青霉素的方法--自学41头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)结构特点：比青霉素类稳定（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小（2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭三、头孢菌素类(Cephalosporins)421、容易失活（一）天然头孢菌素（1）C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环失活；头孢菌素C3124576843（2）C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯，无活性。羟基内酯442、优点过敏反应发生率低，与青霉素很少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶3、缺点抗菌谱窄，制菌力差45IV、影响效力和改变药物动力学I、抗菌谱决定基团II、可以耐酶III、增加抗菌效力（二）半合成头孢菌素结构改造1238764546（1）7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物头孢噻啶(Cefaloridine)1、对I

部位进行改造影响效力抗菌谱3747作用与用途：但对革兰阳性菌的作用较强，对大肠杆菌的作用亦较强主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤和软组织感染、泌尿道感染、胆道感染、胸腔腹腔感染，也可用于脑膜炎、败血症、胸膜炎。注射后血中浓度较头孢噻吩高，排泄亦较慢。48头孢噻酚(Cefalothin)

头孢噻吩基本与头孢噻啶相似；

对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性菌的抵抗力弱。49（2）7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅

改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。头孢氨苄(Cefalexin)先锋霉素4，头孢力新(6R,7R)用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。50

C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者口服给药头孢克洛(Cefaclor)51（3）氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对β-内酰胺酶的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代头孢噻肟钠(Cefotaxime)顺式的甲氧肟基wo2-氨基噻唑52性质：结构中顺式构型的甲氧肟基，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液在紫外光照射下转化速度非常快，需避光保存，临用前加注射水溶解后立即使用临床应用：对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌也有强抑制作用。主要用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染532、对IV进行改造（1）7位不变，3位取代基不同，增强了抗菌活性头孢曲松(Ceftriaxone)54头孢甲肟(Cefmenoxime)（2）第四代头孢大多数在3-位带正电荷的季胺基团，有较强的抗菌活性头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime)553、2-COOH作前体药物修饰，延长药物作用时间头孢他美酯(CefetamentPivoxil)——第三代口服头孢类4、对II

进行改造，7-α-OMe的引入,可以耐酶5、对III改造头孢西丁(Cefoxitin)利用电子等排原理，5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用56拉氧头孢(Latamoxef)第一个用于临床的氧头孢烯类临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等57母核：去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA）PG扩环得到的（三）头孢菌素的半合成方法58THEEND!59第三节氨基糖苷类

(AminoglycosideAntibiotics)链霉素、庆大霉素、卡那霉素等性质：1、呈碱性，多为极性化合物，水溶性较高，口服给药很难吸收，须注射给药2、绝大多数在体内不代谢失活，对肾产生毒性，还会损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童毒性更大60一、链霉素(Streptomycin)1、结构：由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖组成2、临床应用主要用于抗结核病；但缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，对肾也有毒性61二、卡那霉素(Kanamycin)1、卡那霉素A的结构：两分子的氨基去氧-D-葡萄糖与脱氧链霉胺缩合形成的苷2、临床应用对革兰氏阴性菌、阳性菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等623、结构改造将氨基羟丁酰基侧链引入卡那霉素A分子的链霉胺部分阿米卡星(Amikacin)不仅对卡那霉素敏感菌有效,而且产生耐药性，对绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌也有效，对上述细菌产生的转移酶也稳定。毒性小，注射给药63三、庆大霉素(Gentamicin)1、结构由脱氧链霉胺、紫素胺和3-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺缩合形成的苷2、临床应用主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药革兰阴性菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等64THEEND!65第四节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics结构特征：含有十四元或十六元的大环的内酯结构代表药物：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素化学特点：无色碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐溶于水。化学性质不稳定，在酸性条件下发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂66一、红霉素(Erythromycin)克拉定糖脱氧氨基糖内酯苷5个羟基67（一）性质1、在酸性条件下，本品不稳定，易发生分子内的脱水环合反应而失活2、水溶性较小，只能口服（二）临床应用对革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌也有效，但对大多数肠道革兰氏阴性菌无活性。是耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物68