紫衫醇在CRPC中应用

大纲紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察第一页，共37页。大纲紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察第二页，共37页。CRPC疾病进展的机制PientaKJetal.ClinCancerRes2006;12:1665-1671.DebesJD.NEJM2004;351:1488-1490.1.扩增2.突变3.逃逸通路4.旁路5.共激活因子6.干细胞再生第三页，共37页。Targetingcriticalpathwaysandthetumormicroenvironmentofandrogen-independentprostatecancer.PientaKJ,andBradleyDClinCancerRes2006;12:1665-1671Thebypasspathwayisbeingtargetedby：1chemotherapeuticagentssuchasdocetaxel2specificinhibitorsofBcl-2(gossypolandtheantisensemoleculeG3139)3clusterin(theantisensemoleculeOGX-011).第四页，共37页。紫杉类在CRPC中的应用微管稳定类药物唯一一类在CRPC中显示出生存获益伴肿瘤缓解的化疗药物多西他赛一线治疗TAX-327试验1SWOG-9916试验2卡巴他赛用于多西他赛治疗期间或之后疾病进展的患者TROPIC3TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502-1512.PetrylakDP,etal.NEnglJMed2004;351:1513-1520.DeBonoJS,etal.Lancet2010;376:1147-1154.第五页，共37页。紫杉类稳定微管，导致细胞周期停滞于分裂中后期分裂中期分裂后期正常细胞周期紫杉类分裂前期分裂末期紫杉类稳定微管，抑制解聚；从分裂中期至分裂后期的细胞周期信号被阻断，最终细胞凋亡JordanMA,WilsonL.NatRevCancer2004;4:253-265.第六页，共37页。紫杉类的其他作用促进凋亡：1,2增加bcl-2的磷酸化下调bclXL和bcl-2上调p21WAF1和p53调节细胞因子基因的表达31.Moos&Fitzpatrick.CellGrowth&Differentiation1998;9:687-697.2.LiY,etal.Neoplasia2004;6:158-167.3.ChanOT,YangLX.CancerImmunolImmunother2000;49:181-185.第七页，共37页。大纲紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察第八页，共37页。紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？第九页，共37页。多西他赛下调雄激素受体和PSA的表达两株PSA显著表达的肿瘤细胞系(LNCaP&MDA-PXa-2b)多西他赛以剂量依赖性的方式抑制AR与PSA的表达多西他赛不改变PSMA的表达AR：雄激素受体；DOC：多西他赛PSA：前列腺特异性抗原；PSMA：前列腺特异性膜抗原Kuroda,etal.Prostate2009;69:1579-1585.第十页，共37页。多西他赛影响小鼠异种移植瘤中的AR活性多西他赛生理盐水AR：雄激素受体；H&E：苏木精与伊红；PSA：前列腺特异性抗原多西他赛的作用诱导有丝分裂停滞(异常的微管束——白色箭头)减少PSA的表达减少AR的表达Ganetal.CancerRes2009;69:8386-8394.第十一页，共37页。紫杉类诱导FOXO1(核内AR的强效阻遏物)的表达与核定位，并增加其与AR的相关性Ganetal.CancerRes2009;69:8386-8394.AR：雄激素受体；CE：胞质提取；ChIP：染色质扩增NE：核提取；PSA：前列腺特异性抗原紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇(大剂量)增加了22Rv1细胞中的FOXO1，并增加了促凋亡基因Bim的表达(FOXO1的转录靶点)紫杉醇促进了FOXO1在细胞核内的积聚在紫杉醇处理过的细胞的AR复合物中发现了比对照更多的FOXO1蛋白在紫杉醇处理过的细胞的PSA基因的启动子上发现了更多的FOXO1蛋白紫杉醇紫杉醇第十二页，共37页。紫杉类诱导的AR活性抑制受FOXO1的介导相对mRNA水平相对mRNA水平相对荧光素酶活性(3×ARE-luc)凋亡(%)吸光度紫杉类对PSA和Nkx3.1表达的抑制完全被FOXO1siRNA消除尽管紫杉类通过非特异性(NS)siRNA诱导了对AR活性的显著抑制，但此作用被FOXO1siRNA消除FOXO1siRNA显著减少紫杉类诱导的22Rv1细胞凋亡FOXO1siRNA显著降低紫杉类诱导的caspase-3活性紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Ganetal.CancerRes2009;69:8386-8394.第十三页，共37页。紫杉类化疗和雄激素受体的抑制紫杉类减少AR活化基因(PSA&NKx3.1)和AR受体基因表达紫杉类诱导FOXO1(一种AR抑制性核因子)的核积聚紫杉类仅在FOXO1和PTEN存在的情况下抑制AR在CRPC细胞中，紫杉类抑制ARAR：雄激素受体；CRPC：去势抵抗性前列腺癌Ganetal.CancerRes2009;69:8386-8394.第十四页，共37页。在LNCaP细胞中，紫杉类抑制雄激素受体的转录活性*由荧光定量PCR测定；**雄激素反应元件；(ARE)LNCaP细胞中的荧光素酶受体载体CSS：碳吸附血清；DHT：双氢睾酮；GAPDH：3磷酸甘油醛脱氢酶；Noco：诺考达唑；Pac：紫杉醇Zhu,etal.CancerRes2010;70:7992.双氢睾酮显著增加PSA的mRNA表达。诺考达唑完全消除、紫杉醇部分消除了这种PSA的诱导。紫杉类紫杉类DHT诺考达唑紫杉醇紫杉类紫杉类PSA的相对mRNA水平*第十五页，共37页。在PCa肿瘤中，多西他赛抑制雄激素受体的核转位对照对照对照多西他赛治疗AR的表达细胞质细胞核+细胞质细胞核PSA的表达多西他赛治疗细胞质细胞核+细胞质细胞核多西他赛A对照和经多西他赛治疗的前列腺癌患者的AR水平相似B-C多西他赛治疗显著减少AR的核转位DAR核转位细胞的PSA表达更高Zhu,etal.CancerRes2010;70:7992.第十六页，共37页。在LNCaP细胞中，紫杉醇阻断AR的核转位AR：雄激素受体；CSS：碳吸附血清；DHT：双氢睾酮%AR核转位对照紫杉醇诺考达唑对照紫杉醇诺考达唑细胞质细胞核对照紫杉醇诺考达唑在LNCaP细胞中，DHT诱导大量AR的转位，这一过程可被紫杉醇或诺考达唑阻断Zhu,etal.CancerRes2010;70:7992.第十七页，共37页。靶向微管蛋白的化疗削弱前列腺癌中的AR活性紫杉类抑制PSA的表达紫杉类抑制配体依赖性和非配体依赖性AR的转录活性紫杉类通过靶向微管抑制AR的核转位微管蛋白与AR相互作用雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白AR：雄激素受体Zhu,etal.CancerRes2010;70:7992.第十八页，共37页。对临床实践有什么影响？第十九页，共37页。阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性54例CRPC患者接受阿比特龙治疗的单中心I-II期研究35例患者疾病进展后接受多西他赛治疗PSA下降≥50%25.7%至PSA进展时间(中位)4.6个月客观缓解(RECIST)部分缓解疾病稳定疾病进展8%50%42%临床获益(PR+疾病稳定)3个月时6个月时12个月时40%49%6%中位总生存期12.5个月CRPC：去势抵抗性前列腺癌Mezinski,DeBono.CritRevOncolHematol2011;78(suppl1):ECCLUabstracts.Tannocketal.NEJM2005;351:1502-1512.第二十页，共37页。阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性需前瞻性试验确定最佳的治疗顺序TAX327(DOC每3周)I-II期ABI→DOCPSA下降≥50%45%25.7%至PSA进展时间(中位)7.7个月4.6个月中位总生存期20.8个月12.5个月Mezinski,DeBono.CritRevOncolHematol2011;78(suppl1):ECCLUabstracts.Tannocketal.NEJM2005;351:1502-1512.ABI：阿比特龙CRPC：去势抵抗性前列腺癌DOC：多西他赛第二十一页，共37页。在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛→去势的序贯治疗

导致更小的肿瘤体积和生长延迟中位肿瘤体积(mm3)第4周时的肿瘤体积D→C序贯治疗最大程度缩小肿瘤体积对照仅C仅D-2仅D-4C：去势D：多西他赛D-2(或D-4)：单用多西他赛2(或4)周C//D(-2或-4)：先去势→后多西他赛(2或4周)D(-2或-4)//C：先多西他赛(2或4周)→后去势D+C：同时多西他赛+去势%肿瘤体积<800mm3的小鼠周TangY,etal.ClinCancerRes2006;12:169-174.2周方案4周方案第二十二页，共37页。在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛→去势的序贯

治疗所致的凋亡更多对照凋亡指数对照C-1：1周去势C-2：2周去势D-2：2周多西他赛C-1/D-1：1周去势之后1周多西他赛D-1/C-1：1周多西他赛之后1周去势多西他赛之后去势的凋亡指数最高TangY,etal.ClinCancerRes2006;12:169-174.第二十三页，共37页。抗雄激素治疗与紫杉类对细胞周期的影响紫杉类诱导G2-M期停滞及细胞死亡1抗雄激素治疗阻断了分裂素原依赖性G1-S期的进展2雄激素对细胞周期的作用较紫杉类早在紫杉类治疗之前给予抗雄激素治疗会阻止其作用S期(DNA合成)停止分裂的细胞M(有丝分裂)1.MoosandFitzpatrick.CellGrowthDiffer1998;9:687-697.2.KnudsenKE,etal.JBiolChem1998;273:20213-20222.第二十四页，共37页。结论微管蛋白与AR相互作用雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白紫杉类已证实通过下列机制发挥其作用：稳定微管抑制AR核转位和AR信号传导AR：雄激素受体第二十五页，共37页。结论越来越多的证据显示先用雄激素阻断治疗降低了紫杉类治疗的疗效可能的解释是紫杉类对阻断细胞分裂有效，而雄激素阻断治疗使细胞周期停滞于G1-S期需随机临床试验评估化疗和雄激素阻断治疗的治疗顺序以证实这些数据第二十六页，共37页。大纲紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察第二十七页，共37页。大纲紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察第二十八页，共37页。CRPC治疗决策的参考因素是否有转移？是否有症状？是否先用多西他赛？是否有骨转移？体力状态评分（ECOG0-2或>2）？肿瘤进展是否迅速？局部疼痛？神经内分泌改变与否？年龄和身体状况？实验室检查（血象、肝肾功能）？既往治疗的耐受情况？可参考的临床试验数据？患者的意愿？哪些因素应优先考虑第二十九页，共37页。根据预后因子进行风险分层可预测生存时间ArmstrongAJ,etal.EurJCancer2010;46:517–25。四个可预测PSA降低≥30%的独立因素：疼痛贫血内脏转移骨扫描进展三个风险组：低危（＜2因子）中危(2因子)高危(＞2因子)第三十页，共37页。化疗前PSA-DT与患者预后SemeniukRC,etal.Urology2006;68:565-70.ArmstrongAJ,etal.ClinCancerRes.2007;13:6396-403.Semeniuketal.20061(N=224)Armstrongetal.20072(N=686)化疗前PSA-DT短与高死亡风险有关TAX327研究提示化疗前PSA-DT可预测总生存第三十一页，共37页。CRPC患者化疗的时机考虑有明显的骨痛相关症状无骨痛症状，但影像学有骨转移/肝脏转移病灶，广泛转移且进展快速根据TAX327研究的4个独立高危因素判断：疼痛内脏转移贫血骨扫描进展如果是高危人群，也建议提前化疗PSA倍增时间短：高死亡风险无肿瘤间歇期DFS时间长：用二线内分泌治疗无肿瘤间歇期短，内分泌治疗患者已耐受，建议转入化疗1.GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2012.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMProstateCancerversion32012.3.ArmstrongAJ,etal.EurJCancer2010;46:517-525.第三十二页，共37页。疗效评价：PSA缓解的判断是无需判断Y/N否是如血清PSA相对基线减少≥50%Y/N否是非缓解至少3周后复查确认Y/N否确认PSA缓解非缓解如基线PSA≥20ng/mL注意：在确定PSA缓解时应忽略最初12周内的PSA增加PSA缓解时间：符合疼痛缓解标准的最早至最后一次评价之前的时间第三十三页，共37页。疗效评价：PSA进展的判断12周以前

PSA增加仅当符合下述条件时才提示PSA早期进展：如果同时伴有另一个疾病进展的迹象，或如果持续12周以上(A或B)在这种情况下，才在12周之前报告PD12周以后

PSA进展定义为：A患者已经达到过PSA下降≥50%与最低点比较高25%的水平(至少2ng/ml)至少3周后的第二次评估确认或B

患者没有达到过PSA下降≥50%