肿瘤标志物对临床治疗指导价值

第一页，共48页。诊断标志物：反映个体是否处于疾病状态或患病基因携带状态。预后标志物：反映肿瘤对个体转归的效应、疾病的自然过程，与干预手段无关。预测标志物：反映药物等干预手段对肿瘤病灶及进展的效应。肿瘤标志物的分类（依作用）第二页，共48页。肿瘤标志物的分类（依来源）体液肿瘤标志物癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质细胞肿瘤标志物从分子水平发现基因结构或功能的改变具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达癌基因、抑癌基因及其产物存在于细胞膜上或细胞内癌胚抗原类酶类激素类糖蛋白类癌基因类细胞表面肿瘤抗原第三页，共48页。"理想"的肿瘤标志物的特点：敏感性高特异性高器官靶向性强反映肿瘤的动态变化测定方法及结果—精、准，简第四页，共48页。部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物肝癌AFPCEATPSTPAγ-GT肠道肿瘤CEACA199CA242CA72-4TPS胃癌MG7-AgCEACA199TPS卵巢癌CA125CA153CEAAFPTPS乳腺癌CA153CA125CEATPS鼻咽癌EBV-IgAEBV-IgMTPATPSSCCACEA胰腺癌CA199CA242CEATPS第五页，共48页。部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物垂体瘤性激素6项HCHTPS肺癌SCCANSECA125CA153CEA淋巴瘤LDHTPSCEAβ2-MG恶黑S100TPSTPACEA甲状腺癌TSHT3T4CEATPSβ2-MG绒膜癌HCGCEACA125TPS第六页，共48页。联合检测的意义

单细胞克隆时存在着亚群在肿瘤发生、发展过程，遗传基因不稳定，易发生变异肿瘤存在组织多态性肿瘤标志物器官特异性较差第七页，共48页。联合检测常用的肿瘤标志物组合肿瘤肿瘤标志物组合

消化道肿瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Ferritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3，SCCA胰腺癌、胆管癌CA242，CA19-9

妇科肿瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，β－HCG，CA15-3卵巢癌CA125，β－HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA第八页，共48页。肿瘤标志物在临床中的作用肿瘤的筛选肿瘤的早期诊断肿瘤治疗后的动态观察、随访肿瘤复发的检出疗效监测和预测

第九页，共48页。分子标志物在肿瘤诊治中的地位尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但存在明显不足建立在影像学和病理学诊断基础之上难以发现肿瘤早期的微观变化不能精确反应肿瘤生物学特性同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素肺部肿瘤学.上海科学技术出版社2008年9月第一版.分子标志物第十页，共48页。Walgren,R.A.etal.JClinOncol;23:7342-73492005肿瘤的个体化治疗诊断相同的所有患者无获益有毒性有获益有毒性有获益无毒性无获益无毒性临床选择？生物标志物选择？第十一页，共48页。靶向治疗层次器官靶向针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效细胞靶向分子靶向针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗第十二页，共48页。分化标志ER、PR增殖标志Ki67、MIBI、PCNA、CMYC转移潜在性标志蛋白酶基因产物黏附因子及相关基因integrinsCD44及VEGF癌基因及抗癌基因癌基因（myc、H-ras、erbB）抗癌基因（p53、Rb、DCC）细胞肿瘤标志物

第十三页，共48页。分子标志物对临床的指导价值预后因子预测因子疗效预测毒性预测耐药预测第十四页，共48页。高加索人群亚裔人群EGFRMut+NSCLCEGFRwild-typeNSCLC~10%~90%~30%~70%Mitsudomietal.IntJClinOncol2006;Moketal.NEJM2009;Roselletal.NEJM2009EGFR突变状态与NSCLC----影响临床治疗结果的人群差异第十五页，共48页。ErlotinibGefitinib0SLCGCALGB

30406OPTIMALIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002EURTAC(26Jan’11)EURTAC(26Jan’11)IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405OPTIMALNEJSG

002Platinumdoublet

chemotherapyFIELTRosell,etal.ASCO2011;DeGreve,etal.ASCO2011;Rosell,etal.NEJM2009Janne,etal.WCLC2011;Zhou,etal.ASCO2011;Mok,etal.NEJM2009Lee,etal.WCLC2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM201010020Responserate(%)406080EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的缓解率由于各组间入组病人种群不同，结果不能直接比较第十六页，共48页。EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的PFSErlotinibGefitinibMedianPFS(months)SLCGCALGB

30406OPTIMALIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002WJTOG3405:stageIIIB/IVpts(medianPFSinoverallpopulation=9.2vs6.3mos)EURTAC(26Jan’11)EURTAC(26Jan’11)IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405OPTIMALNEJSG

002Platinumdoublet

chemotherapyFIELT1614121086420特罗凯一线突变PFS约13.5月吉非替尼一线突变PFS约9.5月化疗一线突变PFS约5.5月Roselletal.ASCO2011;DeGreveetal.ASCO2011;Rosell,etal.NEJM2009;

Jänne,etal.ASCO2010;Zhou,etal.ASCO2011;Mok,etal.NEJM2009;Lee,etal.WCLC2010;

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM2010第十七页，共48页。IPASS研究：Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009吉非替尼的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异；而EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显

第十八页，共48页。TKI对含EGFR突变的NSCLC疗效显著

第十九页，共48页。ASCO2011NSCLC治疗PCO:“为了使NSCLC患者能接受到最好的治疗,EGFR突变的检测应该成为(治疗前)的常规,而TKIs应该成为EGFR突变患者的首选药物。第二十页，共48页。卫生部原发性肺癌诊疗规范(2011)

IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》.第二十一页，共48页。外科手术标本(石蜡切片）10umX2

切片活检标本（石蜡切片）

10umX4

切片穿刺标本（新鲜组织）至少芝麻粒大小胸腹水标本不少于10mL用于EGFR突变检测的标本第二十二页，共48页。EGFR突变类型与TKI治疗敏感性组别突变类型所占比例对TKI敏感性1Exon19deletions;L858R~90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I~7%敏感，数据有限3T790Malone;Exon20insertions;othermutations~3%不敏感Moketal.,2008Kimetal.,2008Hirschetal.,2006AZIn-HouseData-Unpublished第二十三页，共48页。第二十四页，共48页。54%（280/516）的患者发现基因异常，其中97%是相互排斥的新的分子药物将针对每一个靶点！Kris,ASCO2011第二十五页，共48页。EGFR突变状态与NSCLC

好的预后因子TKI的疗效预测因子第二十六页，共48页。EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-

）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。EGFR单克隆抗体的作用机制第二十七页，共48页。CRYSTAL研究：k-Ras基因表达可评估人群587例患者进行k-Ras表达状态检测540(45%)例患者:k-Ras检测可评估348(64.4%)k-Ras野生型192(35.6%)k-Ras突变型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI第二十八页，共48页。CRYSTAL研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者

疗效数据对比ITT人群k-Ras野生型k-Ras突变型FOLFIRIErbitux＋FOLFIRIFOLFIRIErbitux＋FOLFIRIFOLFIRIErbitux＋FOLFIRI例数（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR（%）394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46PFS（months）8.08.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75第二十九页，共48页。CRYSTAL：研究k-Ras表达状态和疗效的相关性

次要终点：总生存期（OS）ITT人群k-Ras野生型k-Ras突变型FOLFIRIErbitux＋FOLFIRIFOLFIRIErbitux＋FOLFIRIFOLFIRIErbitux＋FOLFIRI（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）生存期（OS）18.619.92124.917.717.5（95％CI）(16.9-19.8)(18.5-21.3)(19.2-25.7)(22.2-27.8)(14.4-20.6)(15.6-20.2)风险比0.930.841.03（95％CI）（0.81-1.07）（0.64-1.11）（0.74-1.44）p值5第三十页，共48页。OPUS研究：k-Ras基因表达可评估人群233(69%)subjects:k-Ras可评估患者134(58%)k-Ras野生型99(42%)k-Ras突变型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX第三十一页，共48页。OPUS研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者

疗效数据对比ITT人群k-Ras野生型k-Ras突变型FOLFOXErbitux＋FOLFOXFOLFOXErbitux＋FOLFOXFOLFOXErbitux＋FOLFOX例数（n=169）（n=168）（n=61）（n=73）（n=47）（n=52）ORR（%）364637614933p=0.064p=0.011p=0.106PFS（months）HR0.9310.571.83p=0.62p=0.016p=0.019第三十二页，共48页。33亚洲人群中的K-rasG13DMT疗效研究

M.Osako.etal.2011ESMOAnnualMeeting,poster3617p.G13D突变其他KRAS突变生存百分比随机后或开始西妥昔单抗治疗后的时间，月随机后或开始西妥昔单抗治疗后的时间，月图1、总体生存率：根据KRAS基因状况的预测分析任何西妥昔单抗治疗无西妥昔单抗治疗第三十三页，共48页。k-Ras基因与西妥昔单抗野生型k-Ras基因是西妥昔单抗的疗效预测因子与其他突变患者相比，KRASp.G13DMT患者从西妥昔单抗治疗中临床获益更大KarapetisCS,etal.NEnglJMed,2008,359(17):1757-65.

NormannoN,etal.NatRevClinOncol,2009,6(9):519-27.

JeanGW,etal.Pharmacotherapy,2008,28(6):742-54.第三十四页，共48页。GIST中c-Kit和PDGFR突变外显子9(11%)外显子11(67.5%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)c-KitPDGFR外显子12(0.9%)外显子14(0.3%)细胞膜细胞质外显子18(6.3%)Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.90%以上的GIST患者表现出了KIT或PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶，从而有效治疗GIST第三十五页，共48页。GIST在伊马替尼出现前临床结果所有GIST5年生存率：28%-43%原发肿瘤完全切除术后5年生存率：54％中位生存时间：66个月转移性疾病或复发性疾病中位生存时间：19个月RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.1.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;321:51.B2222试验结果：采用伊马替尼治疗，总生存期57个月，延长3倍。客观缓解率68.1%，临床有效率84%。第三十六页，共48页。基因型指导伊马替尼的治疗剂量。400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量检测突变有助于选择治疗剂量。外显子11突变的患者每日400mg外显子9突变的患者每日800mg第三十七页，共48页。GIST:KIT和PDGFRA突变对总生存的预测01002003004005006007008000102030405060708090100DaysOverallsurvival(%)KITexon11(n=85)KITexon9(n=23)Nokinasemutation(n=9)Heinrichetal.JClinOncol.2003;21:4342.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.第三十八页，共48页。AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚UGT1A1预测Irinotecan毒性第三十九页，共48页。目前对PGx和粒细胞减少症关系的了解组别发生率毒性危险所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)中国人分布高第四十页，共48页。分子标志物的检测方法蛋白表达免疫组化(IHC)enz