自身免疫性肝炎诊断治疗进展

自身免疫性肝病自身免疫性肝炎(ＡＩＨ)原发性胆汁性肝硬化(ＰＢＣ)原发性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)第一页，共56页。1950年，Walddnstrom第一次报道一名年青妇女患自身免疫性肝炎(AutoimmuneHepatitis，AIH)第二页，共56页。AIH定义不明原因相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害,是一种进行性的炎症性肝病高球蛋白血症血清多种自身抗体阳性病理：门脉区碎屑样坏死为特征炎症性病变。第三页，共56页。AIH发病率一种少见疾病北欧和北美人群中，年发病率约0.7～1.2/10万近年来有逐渐升高的趋势第四页，共56页。AIH发病的遗传学背景人类主要组织相容性抗原(MHC)或称人类白细胞抗原（HLA）在AIH发病中起作用北欧和北美的白种人群中：HLAD-R3和DR4抗原是I型AIH主要的决定簇，相应的易感等位基因是：HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401日本、巴西、阿根廷、墨西哥的不同于北欧和北美，主要在HLA-DRB1第五页，共56页。中国上海地区I型AIH与HLA-DR4相关白种人中HLA-DR3和HLA-DR4代表不同的AIH类型：HLA-DR3：年轻、进展快、停药后易复发HLA-DR4：40岁后发病、免疫抑制剂效果好，进展中度、很少需要肝移植第六页，共56页。AIH的病因学AIH的自我激发诱因：病毒、细菌、化学物质、药物（女性、I型常见，也有ANA,SMA,AMA（-），但有其他抗体阳性：甲状腺抗体、RBC抗体、抗线粒体抗体（+），酚酊和呋喃妥因多见，）、遗传因素等对病毒的研究较多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、单纯疹病毒1型和EBV。一些观察提示：HAV可发展为AIH，HBV有类似现象。HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体。HDV感染也可伴有一些自身抗体第七页，共56页。辅助因素也可能是必需的：如女性激素和环境因子，可以上调或下调免疫系统的介质或成分、自身抗原环境因素,例如尼古丁、酒精和营养，可以上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原。第八页，共56页。AIH临床表现

发病隐匿肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。黄疸、纳减、乏力；女性病人月经紊乱约10%～40%的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛，30%～80%的病人在发病时已出现肝硬化第九页，共56页。AIH的肝外表现常见，约63%的病人至少有肝外的一个脏器疾病6%～36%有关节病变和关节肿胀，影响到双侧的大、小关节，偶尔会发生侵蚀性关节炎。约20%出现皮疹：多形性、丘疹样、痤疮样，常见过敏性毛细血管炎、扁平苔癣和下肢溃疡。AIH还可伴有：溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎（PSC），特别是儿童，PSC最初可表现为慢性肝炎。AIH病人也有其他自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、肾小管性酸中毒、纤维化性齿槽炎、周围神经炎和肾小球肾炎第十页，共56页。AIH的特征病程≥6个月，ALT和/或AST升高，组织学：>50%的严重AIH病人约5年死亡自行缓解比例很低。界板周围性肝炎碎屑样坏死全/多小叶性坏死肝硬化不治疗时病死率高第十一页，共56页。AIH的分型I型：经典型、青年女性、高丙球蛋白血症、ANA(+)、SMA（+）、抗-ASGP-R（+）抗-ASGP-R也存在于其他类型的AIH中所有AIH的特异性免疫指标，阳性与疾病的活动有关Ia：出现各非分型自身抗体：SMA、AMA、抗肝特异性蛋白抗体(LSP)、抗心肌抗体(HRA)、抗Scl-70Ib：SMA（+）Ic：抗SMA（+）、抗CS(抗细胞骨架抗体)阳性第十二页，共56页。II型AIH：儿童多见，常伴有其他自身免疫病。爆发型常见，易进展为肝硬化。IIa型：较多典型自身免疫现象LKM1抗体（+）激素反应好IIb型：伴HCV(+)，青年男性多，球蛋白不高抗LKM-1滴度低,对干扰素有反应第十三页，共56页。III型AIH：ANA（-），抗-LKM1（-）SLA/LP（+），该抗体对AIH具有很强的特异性。IV型AIH：有人将自身抗体（-）定义为此型，临床与I型相似。第十四页，共56页。I型AIHI型AIH最常见多见于40岁以下女性特征：ANA(50%～80%)(+)或SMA(50%～70%)(+)P-ANCA和/或抗SLA(+)阳性I型AIH对皮质醇治疗敏感第十五页，共56页。AIH的常见自身抗体1、抗核抗体(Antinuclearautoantibody,ANA)I型AIH一半以上两者均阳性,而ANA单独阳性占5%,SMA单独阳性占35%第十六页，共56页。2、抗平滑肌抗体(Smoothmuscleantibody,SMA)SMA的靶抗原是平滑肌纤维靠近细胞膜处的一种肌动球蛋白样的蛋白(F-肌动蛋白)有研究认为：产生抗体者对免疫抑制治疗效果更差。在大多数I型AIH，治疗过程中ANA及SMA均逐渐消失，但其最初滴度与预后无关，普遍认为ANA、SMA并不参与I型AIH的发病，其诊断价值大于预测价值。第十七页，共56页。3、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)

ANCA指与中性粒细胞及单核细胞胞质中的溶酶体反应的抗体胞质型ANCA(Ｃ-ANCA)核周型ANCA(P-ANCA)。常见抗原是髓过氧化物酶(MPO),对系统性血管炎的诊断、预测有意义。Sobajima等研究发现在AIH中p-ANCA的靶抗原是高泳动类蛋白(Highmobilitygroup,HMG1/HNG2)。第十八页，共56页。I型AIH中p-ANCA滴度较高而在PBC、II型AIH、酒精性或病毒性肝炎者很少检测到或滴度较低ANCA对于诊断ANA、SMA/抗LKM1均阴性的AIH、病毒性肝炎、PBC很有价值。40%～70%的原发性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)患者中能检出ANCAANCA的出现似乎与Ⅰ型AIH、PSC的病情恶化或有无肝硬化有关目前尚未证实ANCA与肝硬化的因果关系。第十九页，共56页。4、抗脱唾液酸糖原蛋白受体抗体(anti-asialoglycoproteinreceptor,抗ASCP-R)位于肝细胞胞浆的异低聚物糖蛋白，是肝特异性的细胞膜受体，其主要作用是通过结合终末半乳糖残基，使脱唾液酸糖蛋白转移至细胞内。大多数AIH可检出抗ASGP-R。一些ＰＢＣ、病毒性肝炎、其它肝病也可检出，滴度较低。ASGP-R存在于门静脉周围片状坏死的肝细胞表面上，提示可能参与AIH的免疫发病机制，是炎症坏死的标记物病理检查证实抗ASGP-R的滴度与AIH活动性有关，在免疫治疗后其滴度也有明显下降对于其它自身抗体未测出或疑诊AIH时，检测抗ASGP-R可能有用。由于检测抗ASGP-R需化学纯化，临床难以广泛应用。第二十页，共56页。4、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗原抗体(antibodyagainstthesolubleliverantigenorliverpancreasantigen，抗SLA或抗LP)SLA：非器官和种属特异性的细胞质蛋白在肝、肾组织中含量很高。以往认为抗SLA是III型AIH的标志物有人研究认为II型AIH、PBC、PSC、慢性丙型肝炎、酒精性肝病未测出抗SLA，抗SLA（+）者的临床病理特征与I型AIH者相同。目前认为抗SLA仅是I型AIH的一个辅助实验室标记物，而非III型AIH的标记物。

第二十一页，共56页。以往认为抗SLA和抗LP是两个不同的自身抗体最近来自德国的几项研究认为抗SLA与抗LP是同一自身抗体其靶抗原是一功能和结构尚不明确的50KDa蛋白它的产生与HLAD-R3及A1-D8-DR3有关，与HLAA2呈负相关。一项前瞻性研究显示抗SLA(+)者,临床表现和组织改变严重、临床缓解慢、需肝移植治疗第二十二页，共56页。II型AIHII型AIH多见2～14岁儿童基因易感性不明确临床表现重，进展至肝硬化较快，常伴发其他非肝脏自身免疫紊乱免疫抑制治疗易复发常见自身抗体为抗LKM1和/或抗LC1第二十三页，共56页。1、抗肝肾微粒体抗体(antibodytoliver/kindeymicrosomal，抗LKM)目前已知有3型抗LKM1型抗LKM(抗LKM1)是诊断II型AIH特征性的血清标记物抗LKM1的蛋白量为50KDa，主要靶抗原是细胞色素Ｐ4502D6(CYP2D6)。第二十四页，共56页。慢性HCV患者也可检出抗LKM1(0～7%)。慢性HCV患者中，除CYP1D6外,CYP2E1和CYP3A4也是抗LKM1的靶抗原，提示在抗LKM1(+)的HCV患者中存在异种基因的自身免疫反应。有学者按有无HCV感染，把II型AIH分为两种亚型：AIH2a：年青女性，HCV(+)AIH2b：男性老年，HCV(+)目前更多数人倾向于取消这一分型，认为HCV(+)/LKM(+)多代表真正的HCV感染合并自身免疫现象这种HCV患者,接受INF治疗前有必要检测抗LKM1，因为α干扰素偶可触发肝脏自身免疫反应,甚至导致AIH，此点已达成临床共识。第二十五页，共56页。抗LKM2仅在一些药物性肝炎患者中检测到其靶抗原是CYP2C9。抗LKM3可在II型AIH者中单独或合并抗LKM1同时检测到LKM3也可见于HCV、HDV患者中其靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸转移酶1族(UGT1)。第二十六页，共56页。2、抗肝细胞胞浆抗原(anti-livercytosol1antigen，抗LC1)

30%II型AIH可检测到抗LC1，70%抗LC1(+)者同时伴抗LKM11(+)有10%的AIH单独抗LC1(+)。抗LC1为器官特异、非种属特异的自身抗体表现为门静脉周围的肝细胞胞质内染色,而中心静脉周围肝细胞未染色。抗LC1是58～62KDa的肝特异性胞浆蛋白,其靶分子目前认为是FTCD(亚氨甲基转移酶环脱氨基酶--叶酸代谢中的一个多聚双功能酶)抗LC1的滴度似乎与肝病活动程度相关，提示它可能参与了II型AIH的发病机制成人中抗LC1(+)者多数合并HCV感染，儿童中则少见抗LC1与HCV的相关性还不清楚，有待进一步研究第二十七页，共56页。Murota等研究发现在AIH者中存在细胞角蛋白(cytokeratin，CK)8。CK8与其自身抗体形成的免疫复合物含量较高，免疫抑制治疗后含量降低，抗CK及其免疫复合物的临床意义尚待证实。约有10%～18%的1型自身免疫性多腺体综合症(autoimmunepolyglandularsyndromtype1，APS1)患者有慢性肝炎。研究表明：特发性AIH与APS11中的肝炎之间存在不同的自身靶抗原，二者没有交叉，可根据自身抗原的特征将二者区别开。第二十八页，共56页。ANA、SMA、抗LKM1可做为诊断AIH的一线检测指标，如均为阴性,可进一步检测ANCA、抗SLA/LP、抗LC1、抗ASGP-R等,从而有助于诊断AIH在所有自身抗体中，抗ASGP-R、抗LC1与肝病严重程度和治疗反应相关，有一定的肝组织特异性,说明它们参与了AIH的发病机制总体说来,这些自身抗体并不能预测AIH的活动和预后，也不能监测AIH的治疗效果第二十九页，共56页。AIH的诊断以临床和实验室检查为依据的。根据典型AIH的临床表现，除外慢性肝炎：肝炎病毒感染、酒精摄入。国际自身免疫性肝炎组织制定了AIH的诊断评分标准。第三十页，共56页。IAIHG的诊断评分系统:最小需要参数

参数评分参数评分性别自身抗体女+2成人男0ANA、SMA或LKM-1血清生化检查>1∶80+3ALP/ALT1∶80+2>3.0-21∶40+1<3.0+2<1∶400总血清球蛋白、γ球蛋白或IgG与正常上限的倍数儿童>2.0+3ANA/LKM-11.5~2.0+2>1∶20+31.0~1.5+11:10/1:20+2<1.00<1∶200第三十一页，共56页。参数评分参数评分SMA任何提示其他病毒活动性感染的阳性检查-3>1∶20+31:20+2上述各项血清学检查阴性+3<1:200其他致病因素AMA近期应用肝毒性药物或肠道外接触血制品>1∶20+3是-21:20+2否+1<1:200酒精(平均消耗量)男性<35ｇ/ｄ女性<25ｇ/ｄ+2病毒标记物男性35~50ｇ/ｄ女性25~40ｇ/ｄ0IgM/抗HAV，HBsAg/IgM/抗HBc阳性-3男性50~80ｇ/ｄ女性40~60ｇ/ｄ-1抗HCV阳性-2男性>80ｇ/ｄ女性>60ｇ/ｄ-2HCV阳性(PCR检测HCVRNA)-3遗传因素:HLADR3/DR4病人或近亲中有其他自身免疫性疾病+1第三十二页，共56页。附加参数包括：病史、ANA，SMA和LKM-1以外的自身抗体、对治疗的反应。确诊AIH：治疗前>15分和治疗后>17分；拟诊AIH：治疗前10~15分和治疗后12~17分。其他自身抗体以及其他免疫学标记物，诊断价值不大。没有必要在DNA水平测定HLA表型及其等位基因。少数所有自身抗体均阴性的但对皮质激素有治疗反应的AIH病人，测定HLADR3/R4将有助于诊断。更精确和更特异的DNA水平的分子生物学技术将有助于本病的诊断。肝脏活检对于明确慢性肝炎肝脏病变的活动(分级)和纤维化(分期)是重要的。组织学对于肝脏疾病的病因，特别对于AIH帮助不大。尚无诊断AIH的病理学标准可用，病理学上，既无法区分AIH和病毒性肝炎，也无法对AIH的3种亚型进行区分。第三十三页，共56页。治疗一、免疫抑制剂：AIH的首选治疗方法标准的治疗方法：单用强的松龙/强的松龙+硫唑嘌呤,两种疗法均可缓解症状。1）单用强的松龙适用：儿童、白细胞减少、恶液质、妊娠、准备妊娠的年轻妇女，硫唑嘌呤不耐受者。2)无硫唑嘌呤禁忌证的成年人均应合用硫唑嘌呤，绝经妇女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不稳定性高血压、情绪不稳和痤疮病人，应该使用：强的松龙+硫唑嘌呤联合治疗。联合治疗比单用强的松龙的药物相关性副作用要少得多。强的松和强的松龙均可使用，强的松在体内要经肝脏转化为强的松龙，肝脏功能损害严重的病人不应使用。第三十四页，共56页。标准的治疗剂量已应用多年,免疫抑制剂能够提高严重AIH病人的存活率。轻~中度炎症活动：无需治疗，临床缓解在生化和组织学缓解后出现。65%的病人可在治疗后有18个月的临床、生化和组织学缓解，从治疗开始到缓解的时间约为22个月(6个月～4年)。20年存活率超过80%，预期寿命与年龄、性别无关。治疗24个月未得完全缓解，继续治疗似无必要。超过80%的治疗有反应者会在2年治疗期结束后复发，长程、小剂量的免疫抑制剂维持治疗直到缓解第三十五页，共56页。第三十六页，共56页。有症状和无症状AIH的观察资料观察指标无症状组有症状组例数3194年龄48.5±12.3y41.63±17.42y*治疗前后评分低高*肝硬化发生率25.8%36.2%随访时间6.03±5.81y8.63±7.08yALT,TBIL,IgG低高*SMA,LKM,AMA阳性率一致治疗15（48%）84（89.4%）强的松+咪唑硫嘌啉12(38.7)60（63.8%）强的松单独3（9.7%）24(25.5%)完全缓解10（66.7%）74(88.1%)*部分缓解5(33.3%)8(9.5%)*复发7(46.7%)42(50.0%)第三十七页，共56页。125例AIH患者发生与未发生肝硬化比较项目无肝硬化肝硬化例数42例（33.9%）83例（66.1%）PLT158±94*109221±79*109*ALT377±502453±619自免肝评分/肝脏活性指标高低治疗(强的松/联合)31（73.8%）68(81.9%)缓解（完全或部分）29（93.5%）68(100%)复发14(45.2%)20(29.4%)终点16位（38.1％）4位（4.8％）*5年/10年存活率，76.3%/61.9%96.7%/94.0%*第三十八页，共56页。此研究表明：I型无症状自免肝病人很常见,并且结局良好，多数病人在随访过程中不会出现症状,只要他们保持无症状，就不予免疫抑制治疗也会很好，对无症状自免肝病人“等待和观察”方法能够确定：肝硬化的存在提示预后差第三十九页，共56页。超过10%的AIH病人经用常规免疫抑制剂治疗失败，这些病人再用大剂量的强的松并不能导致组织学缓解,反而会引起严重的药物副作用。其他免疫抑制剂：如单用强的松龙或联合应用硫唑嘌呤治疗失败，则可试用其他免疫抑制剂，包括环孢素Ａ、FK506、霉酚酸和环磷酰胺，这些对强的松龙和/或硫唑嘌呤无效的病人仅有一小部分对此治疗有较好反应。第四十页，共56页。辅助性治疗：AIH的中年妇女，维生素Ｄ(50000Ｕ/ｄ)和钙制剂(1000ｍｇ/ｄ)应与免疫抑制剂联合应用以预防或治疗骨病。肝移植：确定作为伴有肝硬化的终末期AIH有效的治疗方法。虽经长程免疫抑制剂治疗获得完全的生化指标缓解，AIH仍会进展到肝硬化。AIH是肝移植最好的适应证之一5年长期存活率比例超过90%。有报道肝移植后AIH会复发，肝移植后立即应用免疫抑制剂既可以预防排异，又能预防或治疗AIH的复发。第四十一页，共56页。上海仁济医院，邱得凯等：32例Ⅰ型AIH患者：均为女性，40～60岁肝功能：肝炎样改变。28例(87.5%)为高γ球蛋白血症26例(81.3%)IgG升高。26例(81.3%)：ANA（+）12例(37.5%)：伴发相关的自身免疫性疾病。15例肝穿：11例(73.3%)：界板性肝炎5例(33.3%)：小叶性肝炎,玫瑰花结样改变3例(20.0%)：肝纤维化6例(40.0%)：肝硬化。治疗：21例(65.6%)：对免疫抑制治疗完全应答,9例(28.1%)：复发,12例(37.5%)持续缓解。结论Ⅰ型AIH患者多为中年女性,以肝组织活检呈界板性肝炎、血清自身抗体、高γ球蛋白血症和对免疫抑制治疗反应良好为特点。第四十二页，共56页。国内的AIH临床研究上海仁济医院:32例Ⅰ型AIH患者第二军医大学长征医院：自身免疫性肝炎44例分析2005年昆明医学院第二附属医院：35例自身免疫性肝病的临床特点与分析2005年复旦大学附属华山医院传染科：自身免疫性肝炎22例临床分析2005年北京地坛医院：自免肝55例临床病例分析2004年第四十三页，共56页。上海仁济医院，邱得凯等：诊断的32例AIH患者第四十四页，共56页。我们的工作病员：2002年1月~2006年2月间到我院消化科门诊和住院的肝病患者进行病因学检查：病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损害的患者，经过免疫全项和风湿病抗体检测，排除胶原系统疾病导致的肝脏损害。根据国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)新修订的描述性诊断标准和计分系统，对这些患者进行临床诊断，登记，建立资料库，并给于治疗。第四十五页，共56页。

63例AIH患者一般资料年龄平均58.03，32-84岁性别（男/女）5/58病程（年）18.77±5.4第四十六页，共56页。临床表现纳差(95.2%)乏力(96.1%)黄疸(49.2%)女性病人月经紊乱(27/32/58,84.3%)肝脏胀痛而引起腹痛(31.7%)肝大(23.8%)脾大(82.5%)肝硬化(73.02%)第四十七页，共56