抗原的加工与呈递

抗原的加工与呈递第1页/共80页TcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYTProliferationandantibodyproductionNoproliferationNocytokinereleaseCross-linkingofsurfacemembraneIgYBYBYBYBYBYBYB第2页/共80页CellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensANTIGENPROCESSING第3页/共80页YTMHCdirectstheresponseofTcellstoforeignantigensYTAgYTAgAntiresponseNoantiresponseMHCantigensPRESENTforeignantigenstoTcellsCellsthatpresentantigenareANTIGENPRESENTINGCELLSYTYTYTYTYBlockinganti-MHCantibodyYYY第4页/共80页AgB细胞浆细胞AbAPCTh细胞Ag肽-MHC分子T细胞Tc细胞第5页/共80页Contents

抗原递呈细胞抗原加工递呈途径第6页/共80页第一节抗原递呈细胞

AntigenPresentingCells

基本概念抗原递呈细胞第7页/共80页一、基本概念抗原加工与递呈（Antigenprocessingandpresentation）抗原加工是指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC结合的肽的过程。抗原递呈是指MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。第8页/共80页Influenzavirus内源性抗原（endogenousantigens）指细胞内产生的蛋白质抗原细胞产生的自身固有蛋白质胞内寄生病毒或其它病原体产生的蛋白质细胞恶性转化后产生的突变蛋白，即肿瘤抗原有核细胞内加工，由MHCⅠ分子递呈第9页/共80页MMMMListeria外源性抗原(exogenousantigens)指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原细胞摄入的各种病原体和疫苗在吞噬体和内体中生长的病原体摄入的自身蛋白抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈第10页/共80页二、抗原递呈细胞抗原递呈细胞

(antigenpresentingcell，APC)能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞）的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突状细胞、成熟B细胞等第11页/共80页广义APC所有有核细胞表达MHCⅠ类分子专职APC(professionalAPC)MΦ，DC，B细胞等表达MHCⅡ类分子兼职APC(non-professionalAPC)内皮细胞，上皮细胞，激活的T细胞等某些因素刺激后表达MHC-Ⅱ类分子第12页/共80页第13页/共80页1、树突状细胞

（dendriticcell,DC）典型树突状形态功能最强的APC第14页/共80页DC分类根据起源淋巴系DC滤泡DC(FDC)髓系DC（CD11c+）郎格汉斯细胞(LC)并指状DC(IDC)第15页/共80页并指状树突细胞滤泡状树突细胞B细胞第16页/共80页未成熟DC和成熟DC未成熟DC(ImmatureDC)皮肤、胃肠道、呼吸道等上皮内及实质器官间质内摄取抗原并迁移至引流淋巴器官胞饮（吞饮）受体介导内吞吞噬弱表达低水平的MHC分子、协同刺激分子和粘附分子第17页/共80页成熟过程中的重要变化:表达趋化因子受体，获得向引流淋巴结迁移的能力加工递呈抗原，表达大量肽-MHC复合物协同刺激分子和粘附分子表达上调成熟DC(MatureDC)淋巴结，脾及派氏集合淋巴管高表达MHC分子、协同刺激分子及粘附分子很强的抗原递呈能力第18页/共80页上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC第19页/共80页2、巨噬细胞

(Macrophage,Mφ)第20页/共80页来源、分布前单核细胞（骨髓）单核细胞（血液）巨噬细胞（组织器官）第21页/共80页单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）单核巨噬细胞第22页/共80页功能吞噬消灭病原体加工递呈抗原，激发特异性免疫应答免疫应答的效应细胞第23页/共80页第24页/共80页MΦ摄取抗原途径胞吞作用吞噬吞饮受体介导内吞第25页/共80页模式识别受体

（patternrecognitionreceptors，PRR）第26页/共80页3、B细胞第27页/共80页B细胞摄取抗原途径加工递呈可溶性抗原BCR介导内吞特异性高效性第28页/共80页第二节抗原加工递呈途径

AntigenProcessingandPresentationPathwaysMHCⅡ类途径

MHCⅠ类途径非经典途径第29页/共80页概述T细胞不能直接识别游离蛋白Ag，只能通过TCR识别Ag肽-MHC分子复合物CD4+T---Ag肽-MHCⅡ分子复合物CD8+T---Ag肽-MHCⅠ分子复合物第30页/共80页第31页/共80页第32页/共80页YThesiteofpathogenreplicationormechanismofantigenuptakedeterminestheantigenprocessingpathwayusedYCytosoliccompartmentEndogenousprocessing(Viralantigens)VesicularCompartmentContiguouswithextracellularfluidExogenousprocessing(Streptococcal,Mycobacterialantigens)INTRACELLULARREPLICATIONEXTRACELLULARORENDOSOMALREPLICATION第33页/共80页YEliminatedby:Killingofinfectedcellsby

CTLthatuseantigensgeneratedbyENDOGENOUSPROCESSINGYEliminatedby:AntibodiesandphagocyteactivationbyThelpercells

thatuseantigensgeneratedbyEXOGENOUSPROCESSINGAntigensgeneratedbyendogenousandexogenousantigenprocessingactivatedifferenteffectorfunctionsENDOGENOUSPATHOGENSEXOGENOUSPATHOGENS第34页/共80页一、外源性抗原加工递呈途径ExogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclassⅡpathway

外源性Ag经MHCⅡ类分子递呈第35页/共80页阶段：外源性抗原的摄取、加工MHCⅡ类分子的合成及转运MHCⅡ类分子荷肽递呈给CD4+T细胞MHCⅡ类途径第36页/共80页1、外源性抗原的摄取、加工处理Uptakeanddegradationofexogenousantigens

APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体Ag被蛋白酶降解成Ag肽抗原加工区室（compartments）第37页/共80页YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakeofexogenousantigensAPC以胞吞作用摄入Ag，形成内体第38页/共80页EndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH第39页/共80页第40页/共80页2、MHCⅡ类分子的合成及转运BiosynthesisandtransportationofMHCclassⅡmolecules

粗面内质网中MHCⅡ类分子合成与Ii链结合成(αβIi)3复合物第41页/共80页Needtopreventnewlysynthesised,selfproteinsfrombindingtoimmatureMHC

InvariantchainstabilisesMHCclassIIbybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeIntheEndoplasmicReticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain第42页/共80页Conception

Ⅰi链

Ⅰa-associatedinvariantchain，Ⅰa分子相关的不变链协助Ⅱ类分子折叠和装配阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合引导Ⅱ类分子进入内体第43页/共80页StructureofinvariantchainThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplex第44页/共80页CLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)ApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsiteCLIPofinvariantchain

and

b

chainsofMHCclassIImoleculesCLIP第45页/共80页ConceptionCLIP

ClassⅡ-associatedinvariantchainpeptide，Ⅱ类分子相关的不变链多肽

Ⅰi链中81位至104位氨基酸残基的肽段结构能与所有MHCⅡ类分子抗原结合槽相结合第46页/共80页3、MHCⅡ类分子荷肽Peptide-loadingofMHCclassⅡmolecules

Ⅰi链引导下Ⅱ类分子进入内体(MⅡC)

Ⅰi链降解，Ⅱ类分子肽结合槽中保留CLIPHLA-DM催化，CLIP与肽结合槽解离

HLA-DM编选，高亲和力肽与Ⅱ类分子结合——Ag肽-MHCⅡ类分子形成第47页/共80页EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(Ii)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles第48页/共80页RemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?Competitionbetweenlargenumberofpeptides第49页/共80页HLA-DMcatalysestheremovalofCLIPMIICcompartmentHLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanismSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DR第50页/共80页ConceptionMⅡCMHCclassⅡ

compartment，MHCⅡ类分子区室富含外源性抗原肽、MHCⅡ类分子、HLA-DM的低pH值的晚期内体MHCⅡ类分子荷肽主要场所第51页/共80页

HLA-DM的编选作用

HLA-DM可驱逐与Ⅱ类分子抗原结合槽低亲和 力结合的肽，直至有高亲和力的肽与Ⅱ类分 子结合，才与Ⅱ类分子分离，使其抗原结合 槽恢复闭合状态。

HLA这种对肽的选择作用称为HLA-DM的编选 作用，保证Ⅱ类分子递呈高亲和力的外源 性抗原肽。第52页/共80页第53页/共80页4、递呈给CD4+T细胞PresentationofexogenousantigenAg肽-Ⅱ类分子经胞吐作用表达于APC表面供CD4+T细胞识别第54页/共80页MIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradationSurfaceexpressionofMHCclassII-peptidecomplexesExportedtothecellsurface

Senttolysosomesfordegradation

第55页/共80页第56页/共80页第57页/共80页二、内源性抗原加工递呈途径EndogenousprocessingandpresentationpathwayMHCclassⅠpathway

内源性Ag加工后由MHCⅠ类分子递呈第58页/共80页阶段：内源性Ag肽的产生及转运MHCⅠ类分子荷肽递呈给CD8+T细胞MHCⅠ类途径第59页/共80页1、内源性抗原肽的产生Generationofendogenousantigenicpeptide内源性抗原泛素化经蛋白酶体（LMP）降解为短肽第60页/共80页CrystalStructureOfThe20sProteasomeFromYeastViewEndon第61页/共80页第62页/共80页DegradationintheproteasomeThesecomponentsareinducedbyIFN-γandreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticpropertiesThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsintohydrophobicandbasicaminoacidsCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunits第63页/共80页2、内源性抗原肽转运至内质网TransportationofendogenousantigenicpeptideintoER经抗原加工相关转运体（TAP）转运至ER第64页/共80页第65页/共80页ERCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImolecules第66页/共80页ERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor8-15aminoacidpeptideswithhydrophobic,basicCterminiTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome第67页/共80页3、MHCⅠ类分子荷肽Peptide-loadingofMHCclassⅠmolecules内质网内钙联蛋白、钙网蛋白协助下MHCⅠ类分子合成tapasin协助下MHCⅠ类分子与TAP孔道内侧口结合Ag肽-MHCⅠ类分子复合物形成第68页/共80页EndoplasmicreticulumCalnexinbindstonascentclassIchainuntilβ2-MbindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptideβ2-MbindsandstabilisesfloppyMHCTapasin,calreticulin,TAP1&2formacomplexwiththefloppyMHCCytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompactMaturationandloadingofMHCclassI第69页/共80页4、递呈给CD8+T细胞PresentationofendogenousantigenAg肽-MHCⅠ