抗病毒药物分析解析

抗病毒药物分析解析第1页/共62页抗病毒药

第2页/共62页

病毒感染：人类传染病约75％是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。第3页/共62页病毒的物质构成非细胞型微生物，无完整细胞结构。仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳组成，有些病毒具有脂蛋白包膜。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。第4页/共62页

病毒的分类病毒体微小，体积20~300nm，可通过滤菌器。可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。第5页/共62页

病毒的复制病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。第6页/共62页生活周期：①吸附并穿透侵入易感细胞。②脱壳。③合成核酸多聚酶。④合成核酸⑤合成蛋白质及翻译后修饰⑥各部分组装成病毒颗粒。⑦从宿主细胞释放出更多的病毒体。

病毒的复制第7页/共62页抗病毒药的分类按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。第8页/共62页广谱抗病毒药

一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林二、生物制剂干扰素胸腺肽α1

转移因子第9页/共62页利巴韦林

又名病毒唑,是人工合成的鸟嘌呤类似物。

OHONHONNHOH2NO第10页/共62页利巴韦林药理作用为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用.第11页/共62页利巴韦林临床应用①口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；②气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；③感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；④滴鼻：流感；⑤乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；⑥滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。

第12页/共62页利巴韦林不良反应腹泻、乏力、白细胞减少、贫血等。动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。第13页/共62页干扰素

抗病毒作用：

有α、β、γ三种类型，分别由人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。在同种细胞中具有广泛抗病毒活性。在三种INF中，以INFγ免疫调节作用最强，INFα次之，INFβ最弱。常用α干扰素。第14页/共62页干扰素临床应用临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎疱疹性角膜炎带状疱疹广泛用于抗肿瘤。第15页/共62页干扰素不良反应不良反应：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发等。停药后一般可恢复。第16页/共62页胸腺肽α1Thymosinα1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。第17页/共62页转移因子

药理作用

药理作用：从健康人白细胞中提取制得的一种多核苷酸和多肽小分子物质，为细胞免疫促进剂。可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月。第18页/共62页转移因子

临床应用

临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗。第19页/共62页抗RNA病毒药

一、抗艾滋病病毒药二、抗流感病毒药第20页/共62页一、抗艾滋病病毒药

目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类：

(一)核苷类逆转录酶抑制药

(二)非核苷类逆转录酶抑制药

(三)HIV蛋白酶抑制药

第21页/共62页（一）核苷类逆转录酶抑制药

齐多夫定地丹诺辛拉米夫定斯塔夫定扎西他宾第22页/共62页抗病毒作用机制

此类药物一般首先必须在宿主细胞浆内的某些激酶的作用下发生磷酸化，最终形成活性药物—三磷酸核苷类似物。继而作为酶的底物产生以下作用：

①竞争性抑制病毒逆转录酶。②掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长。第23页/共62页齐多夫定

又称叠氮胸苷为胸苷类似物，对多种逆转录病毒有抑制作用。第24页/共62页齐多夫定

药理作用-机制

ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可产生以下作用：①竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链；②终止DNA链延长。因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用。第25页/共62页齐多夫定临床应用

ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，减缓疾病进展，延长AIDS病人生存期。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。第26页/共62页齐多夫定不良反应可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药6～8周。本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复。其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等。使用本药时应定期查血象和心电图。第27页/共62页（二）非核苷类逆转录酶抑制药

奈韦拉平地拉夫定依法韦仑依曲韦林利匹韦林。

第28页/共62页非核苷类逆转录酶抑制药它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性。此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。此类药物的特点有：①不需要磷酸化；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。第29页/共62页奈韦拉平药理作用与临床应用特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象。常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者。第30页/共62页奈韦拉平不良反应

最常见的有药疹（＞40％）、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心、肝酶增高。第31页/共62页（三）HIV蛋白酶抑制药沙奎那韦（saquinavir）利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）英地那韦（indinavir）安泼那韦（amprenavir）洛匹那韦（lopinavir）。第32页/共62页HIV蛋白酶抑制药共同特点1.

选择性抑制HIV蛋白酶，前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后两者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗4～12周可使患者血浆HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。2.干扰病毒复制的晚期，与核苷类逆转录酶抑制剂合用可产生协同作用。3.病毒易产生耐药性，但比非核苷类逆转录酶抑制剂慢。4.均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢。第33页/共62页HIV蛋白酶抑制药不良反应不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等。第34页/共62页二、抗流感病毒药金刚烷胺和金刚乙胺AmantadineandRimantadine扎那米韦Zanamivir第35页/共62页金刚烷胺和金刚乙胺

AmantadineandRimantadine

amantadinerimantadine第36页/共62页AmantadineandRimantadine

抗病毒作用两者的抗病毒机制可能有两方面：作用于具有离子通道作用的M2蛋白而影响病毒脱壳和复制；也可通过影响血凝素而干扰病毒组装。此两药仅对亚洲甲型流感病毒有效，amantadine抗病毒浓度约为0.03～1.0μg/mL，rimantadine的抗病毒作用强度比amantadine约强4～10倍。第37页/共62页AmantadineandRimantadine

药物代谢动力学此两药口服均易吸收，体内分布广泛。两者常规口服量血药浓度在0.3μg～0.8μg/mL。Amantadine绝大部分以原形从尿中排出，血浆t1/2为12～18h，老年人和肾功能低下者血浆t1/2

延长。Rimantadine代谢物60％～90％从尿中排出，血浆t1/2

为24～36h。第38页/共62页AmantadineandRimantadine

临床应用与疗效用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。发病48h内治疗用药可改善症状，缩短病程1～2天，并可加速患者功能恢复。第39页/共62页AmantadineandRimantadine

不良反应一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。大剂量或amantadine血药浓度为1.0～5.0μg/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫发作甚至昏迷和心律失常。在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强amandadine引起神经毒性的可能性。有研究表明，amandadine对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。第40页/共62页扎那米韦Zanamivir

第41页/共62页扎那米韦抗病毒作用为治疗流感病毒A和B感染的新药，体外实验表明，对amantadine和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用。抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶。该酶裂解末端唾液酸残基破坏病毒血凝素可识别的受体。神经酰胺酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放关键过程。因而本药使病毒难以从感染细胞释放出来，从而阻止病毒在呼吸道扩散。第42页/共62页扎那米韦药物代谢动力学临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药。干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80％和15％。吸入用药的吸收率＜20％，吸入10mg后血浆药物浓度约为35～100ng/mL。约90％的代谢物从尿中排出体外。口服吸收率低（约5％），故口服无效。t1/2

口吸入和静脉注射分别为2.5～5h和1.7h。

第43页/共62页扎那米韦临床应用与疗效用于流感的治疗和预防。越早使用疗效越好。第44页/共62页扎那米韦不良反应局部使用一般患者耐受良好。曾有报道，zanamivir可引起喘鸣、支气管痉挛，患有哮喘或气道慢性阻塞性疾病的患者可出现肺功能状态恶化。临床前研究未发现本药有致突变、致畸和致癌作用。第45页/共62页抗DNA病毒药

一、抗疱疹病毒药阿昔洛韦Acyclovir

伐昔洛韦Valacyclovir

碘苷Idoxuridine

阿糖腺苷Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药

拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定及阿德福韦酯。泛昔洛韦和喷昔洛韦第46页/共62页阿昔洛韦

又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物第47页/共62页阿昔洛韦药理作用抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。对单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒均有抑制作用。第48页/共62页阿昔洛韦作用机制经过三步磷酸化形成三磷酸无环鸟苷。三磷酸无环鸟苷从以下两个方面干扰DNA合成。与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA复制。掺入病毒DNA，使DNA延长终止，生成无功能DNA。第49页/共62页阿昔洛韦药物代谢动力学口服吸收少，生物利用度约为10％～30％。口服200mg，Cmax平均为0.4～0.8μg/mL。60％～90％以原形从尿液排出。血浆t1/2一般为1.5～6h，平均2.5h左右；无尿患者的血浆t1/2

可达20h。全身体液分布广泛，大多组织和体液可达相当于血浆浓度的50％～100％。第50页/共62页阿昔洛韦临床应用、不良反应与注意事项【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】偶有头晕、头痛、关节痛、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长程给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。【注意事项】老年人:由于生理性肾功能的衰退，剂量与用药间期需调整。脱水或已有肾功能不全者，该品剂量应减少。严重肝功能不全者、对该品不能承受者、精神异常或以往对细胞毒性药物出现精神反应者，静脉应用该品易产生精神症状，需慎用。孕妇禁用;静脉滴注时间不少于1h。第51页/共62页伐昔洛韦

为阿昔洛韦的前体药物，在体内水解成阿昔洛韦而发挥作用，因此二者作用及适应证均相同。第52页/共62页碘苷Idoxuridine又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。抑制DAN复制，因此本药选择抑制DNA病毒，而对RNA病毒无效。临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜炎，全身应用毒性大，限于短期局部使用。长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等。第53页/共62页阿糖腺苷Vidarabine为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干扰DNA合成。临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作用，孕妇忌用。第54页/共62页二、抗乙型肝炎病毒药

肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）对人类健康危害最大，在我国HBV感染者和携带者高达1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有3000万。临床用于抗乙型肝炎病毒药物有IFN、目前在我国正式上市的核苷(酸)类抗病毒药物共有4种：拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定及阿德福韦酯。第55页/共62页慢性乙肝治疗药物的进展抗病毒药物