抗结核药质量标准及其监测

抗结核药质量标准及其监测第1页/共44页一、标书文件中有关药物质量条款

2.3组合包装技术要求2.3.1组合包装采用铝塑泡罩包装(PTP)，铝塑泡罩包装必须按规定的技术规格进行生产。组合包装必须保证药品在有效期内的质量。应特别注意防止乙胺丁醇受潮湿。2.3.2国内生产组合包装所用的“药品包装用铝箔”和“药用聚氯乙烯(PVC)硬片”必须取得国家药品监督管理局(SDA)颁发的生产许可证(批准文号)，并且分别符合GBl2255—99和GB5663国家标准。药品“铝塑泡罩包装”质量必须符合ZBC08003—87或最新专业标准。第2页/共44页4．药品的质量控制与检验：

4.1药品检验的药典标准

4.1.1国内生产厂生产的药品按照中国药典实施。

4.1.2国外生产厂生产的药品可按照英国药典(BP)、美国药典(USP)或国际药典(1P)实施．

4.2药品的质量控制

4.2.1国内生产的药品

4.2.1.1在药品运往项目实施地点以前，生产厂商除在自己的检验部门对每个生产批号的产品进行检验外，必须向当地药检所提出申请，由当地药检所对每个生产批号的产品进行抽检。

供货商将检验结果报给买方，检验所需费用由供货商承担。

4.2.1.2在药品运往项目实施地点以前，卖方必须及时通知买方，买方将委托中国药品生物制品检定所(中检所)对每次交纳的药品随机对其中一个批号的产品进行抽样检查。抽样数量由检验部门决定(不包含在供货合同数量内)。若检验结果不合格，则委托中检所对这次交货的每批产品均进行抽检。抽样、检验所需费用由供货商承担。药检合格后方可正式启运。

第3页/共44页·4.3货物提交给买方后，买方在药品有效期内有权要求地方或国家药检部门对药品实施检验。由于药品质量问题要求回收药品时的费用及损失由供货商承担。若对药品质量出现争议，则中国药品生物制品检定所的检验报告具有约束力。

·4.4生产厂必须向买方提供所用各种包装用药的产地、生产厂、生产日期和药检部门按照生产批号的检验报告。

·4.5生产厂必须向买方提供所用包装材料的产地、生产厂、生产日期和质量检验报告。

·4.6利福平胶囊需要提供利福平胶囊的生物利用度的报告。

·4.7生产利福平胶囊所用“空心胶囊”必须符合药典规定，必要时进行抽检。

·4.8供货商必须提供全部药品的生产批号，每个批号的生产量以及发往地点。

第4页/共44页·5．药品的质量保证：

·5．1包装生产后的药品有效期至少为2年，药品运送到各项目实施地点时的有效期应在1年9个月以上。

·5．2供货商应在药品的有效期内保证抗结核药品的质量，并实施药品召回制度。供货商一旦发现供应的药品存在产品质量问题时，有义务在一周内通知买方，同时召回存在质量问题同一批号的全部药品，不能只召回有缺陷和劣变的药品，并按照被召回批号的生产量在发出召回函之日起一个月内提供全新的符合要求的药品。供货商必须承担在召回过程中所发生全部费用以及由于召回所产生的其它全部费用（但由于最终用户的失误或工作怠慢引起的缺陷和劣变则由用户负责）。第5页/共44页二、有关国家标准

1．药品包装材料及包装

·⑴药用聚氯乙烯(PVC)硬片GB5663·⑵药品包装用铝箔GBl2255—99·⑶铝塑泡罩包装ZBC08003—87

部分标准要点：第6页/共44页①尺寸及其偏差（mm）

项目基本尺寸允许偏差泡罩最薄处厚度

≥0.05板长

±0.50板宽

±0.50泡罩之间最小距离≥2.50泡罩边缘至板边最小距离≥2.50第7页/共44页②外观质量项目要求PVC与铝箔复合处

严密、平整、网纹清晰、不得起皱网纹压穿现象不允许边角处PVC与铝箔分离不允许塑料泡罩

完整、光洁、挺括缺片、碎片、污片（粒）不允许第8页/共44页

③密封性能试验：专用密封罐。真空度保持在80±13Kpa持续30秒钟后，注入着色水，水面高出试样，恢复常压，应无液体渗入泡罩。

④

湿热试验：放置于温度为40±20C，相对湿度为70%～75%RH的试验容器内，经14日后取出，对药品进行检验，应符号标准要求。

第9页/共44页２．药品标准：

药典：(Pharmacopoeia)，是一个国家的药品标准的法典，由政府选请有关专业人员，成立专门委员会（药典委员会）进行编纂，经讨论审定后由政府颁布实施，定期修订出新版。药典中选载了在治疗、预防和诊断上确有功效的常用药品和敷料，并规定其质量标准、检验方法等。

中华人民共和国药典2000年版

其他标准

第10页/共44页三、有关制剂概述

1．片剂：口服普通片，部分规定：⑴片剂外观应完整光洁，色泽均匀。片剂应具有适宜的硬度，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装贮运过程中发生磨损或碎片。⑵片剂的重量差异、崩解时限、溶出度或释放度、含量均匀度答应符合规定。⑶片剂应注意贮藏环境的温度和湿度，除另有规定外，片剂应密封贮藏，在贮藏期间应防止潮解、发霉、变质或失效，并应符合微生物限度检查的要求。⑷为隔离空气、防湿避光、增加药物稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣，如糖衣、薄膜衣。第11页/共44页片剂重量差异限度

平均重量

重量差异限度0.30g以下

0.30g或.30g以上土7.5％土5%检查法：取药片20片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较)，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有l片超出限度1倍。第12页/共44页薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。糖衣片的片芯应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。

凡规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异的检查。

【崩解时限】按崩解时限检查法检查，除另有规定外，均应符合规定。

凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的片剂，可不进行崩解时限检查。

第13页/共44页２．胶囊（硬胶囊）：要求：

⑴胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。

⑵除另有规定外，胶囊剂应密封贮存，其存放环境温度不高于30℃，防止发霉、变质，并应符合微生物限度检查要求。

【装量差异】胶囊剂的装量差异限度，应符合下列规定。

平均装量

装量差异限度0．30g以下

0．30g或0.30g以上

±10%

±7.5%

第14页/共44页装量差异检查法除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物(不得损失囊壳)；硬胶囊用小刷或其他适宜用具拭净，软胶囊用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂自然挥尽；再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装置与平均装置。每粒的装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

凡规定检查含量均匀度的胶囊剂可不进行装量差异的检查。

【崩解时限】按崩解时限检查法检查，除另有规定外，均应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊剂，不再进行崩解时限的检查。

第15页/共44页空心胶囊

本品系由胶囊用明胶加辅料制成。

【性状】本品呈圆筒状，系由帽和体两节套合的质硬且具有弹性的空囊。囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。本品分透明、半透明、不透明三种。

【鉴别】（略）

【检查】

松紧度取本品10粒，用拇指和食指轻捏胶囊两端，旋转拔开，不得有粘结、变形或破裂，然后装满滑石粉，将帽、体套合，逐粒在1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉；如有少量漏粉，不得超过2粒，如超过，应另取10粒复试，均应符合规定。

第16页/共44页脆碎度取本品50粒，置表面皿中，移人盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25℃土1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放人直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(内径为24mm，长为200mm)内，将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20g土0．1g)从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有破裂，不得超过15粒。

崩解时限取本品6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法（胶囊剂）检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解。如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。

其它

亚硫酸盐、氯乙醇、干燥失重、炽灼残渣、重金属、黏度。

第17页/共44页1．注射剂：其中：注射用无菌粉末

【注射用无菌粉末的装量差异】除另有规定外，注射用无菌粉末的装置差异限度应符合下列规定

平均装量装量差异限度0．05g以下至0．05g土15％0．05g以上至0．15g土10％0．15g以上至0．50g土7％0．50g以上

土5％第18页/共44页检查法取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器可用水、乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别精密称定每一容器的重量，求出每1瓶(支)的装置与平均装置。每l瓶(支)中的装置与平均装置相比较，应符合表中的规定，如有1(支)不符合，应另取10瓶(支)复试，均将合规定

【澄明度】除另有规定外，照《澄明度检查细则和判断标准》的规定检查，应符合规定。

【无菌】照无菌检查法方法检查，应符合规定。第19页/共44页四、微生物限度标准(单位:个／g或个／m1)

剂型

细菌数霉菌、酵母菌数大肠杆菌

片剂

1000

100－

胶囊剂

1000

100－第20页/共44页五、抗结核药的质量标准

１．异烟肼

⑴异烟肼Isoniazid（原料药）

C6H7N3O137.14第21页/共44页

本品为4—吡啶甲酰肼。按干燥品计算，含C6H7N3O不得少于99.0％。

【性状】本品为无色结晶，或白色至类白色的结晶性粉末；无臭，味微甜后苦；遇光渐变质。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。

熔点本品的熔点为170—1730C。

【鉴别】

【检查】

酸碱度取本品0.50g，加水10m1溶解后，依法测定，pH值应为6．0—8．0。

溶液的澄清度与颜色

游离肼

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0．5％。

炽灼残渣取本品1．0g，依法检查，遗留残渣不得过0．1％。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查,含重金属不得过百万分之十。

无菌取本品0．10g，加灭茵水5m1，依法检查，应符合规定(供注射用)。

【含量测定】经测定,含C6H7N3O不得少于99.0％。

【类别】抗结核药。

【贮藏】遮光，严封保存。

【制剂】(1)异烟肼片(2)注射用异烟肼

第22页/共44页药品溶解度的表示极易溶解：溶质1g(ml)能溶在溶剂不到1ml中溶解。易溶：溶质1g(ml)能溶在溶剂1～不到10ml中溶解。溶解：溶质1g(ml)能溶在溶剂10～不到30ml中溶解。略溶：溶质1g(ml)能溶在溶剂30～不到100ml中溶解。微溶：溶质1g(ml)能溶在溶剂100～不到1000ml中溶解。极微溶：溶质1g(ml)能溶在溶剂1000～不到10000ml中溶解。几乎不溶或不溶：溶质1g(ml)能溶在溶剂10000ml中不能完全溶解。第23页/共44页对于药品贮藏的名词解释遮光：系指用不透明的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的物色透明、半透明容器。密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入。密封：系指将容器密闭以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染。阴凉处：系指不超过200C。凉暗处：系指避光并不超过200C。冷处：系指2～100C。第24页/共44页⑵异烟肼片IsoniazidTablets

本品含异烟肼（C6H7N3O）应为表示量的95.5%～105.0%。

【性状】本品为白色片。

【鉴别】

【检查】溶出度:限度为表示量的60%，应符合规定。

其他应符合片剂项下有关的各项规定。

【含量测定】经测定,含异烟肼（C6H7N3O）应为表示量的95.5%～105.0%。

【类别】同异烟肼。

【规格】⑴50mg⑵100mg⑶300mg

【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。第25页/共44页２．吡嗪酰胺

⑴吡嗪酰胺Pyrazinamide（原料药）

C5H5N3O123.12

第26页/共44页

本品为吡嗪甲酰胺。按干燥品计算，含C5H5N3O不得少于99.0％。

【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味微苦。

本品在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。

熔点本品的熔点为188—192℃。

【鉴别】

【检查】硫酸盐。

有关物质

干燥失重取本品，置五氮化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量不得过0．5%。

羧酸类化合物

炽灼残渣不得过0．1％。

重金属含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】经测定,含C5H5N3O不得少于99．0％。

【类别】抗结核药。

【贮藏】遮光，密封保存。

【制剂】(1)吡嗪酰胺片(2)吡嗪酰胺胶囊

第27页/共44页⑵吡嗪酰胺片(PyrazinamideTablets)

本品含吡嗪酰胺(C5H5N3O)应为标示量的95.0％～105.0％。

【性状】本品为白色片。

【鉴别】

【检查】溶出度限度为标示量的75％，应符合规定。

其他应符合片剂项下有关的各项规定。

【含量测定】经测定,应为标示量的95.0％～105.0％。

【类别】同吡嗪酰胺。

【规格】⑴0.25g⑵0.5g

【贮藏】遮光，密封保存。

第28页/共44页

３．盐酸乙胺丁醇

⑴盐酸乙胺丁醇(EthambtolHydrochloride)(原料药)

C10H24N2O2·2HCl277．23

第29页/共44页本品为乙胺丁醇的盐酸盐。按干燥品计算，含C10H24N2O2·2HCl不得少于98．5％。

【性状】本品为白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭;略有引湿性。

本品在水中较易溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。

熔点本品的熔点为199－204℃，熔融时同时分解。

比旋度比旋度为十6．00至十7．00。

【鉴别】

【检查】(＋)2—氨基丁醇

干燥失重取本品,在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％。

炽灼残渣不得过0．1％。

重金属含重金属不得过百万分之十。

【含量测定】经测定,含C10H24N2O2·2HCl不得少于98．5％。

【类别】抗结核药。

【贮藏】遮光，密封保存。

【制剂】(1)盐酸乙胺丁醇片(2)盐酸乙胺丁醇胶囊

第30页/共44页⑵盐酸乙胺丁醇片EthambtolHydrochlorideTablets(盐酸乙胺丁醇薄膜衣片为非药典标准）

本品含盐酸乙胺丁醇(C10H24N2O2·2HCl)应为标示量的93．0％～107．0％。

【性状】本品为白色片。

【鉴别】

【检查】溶出度限度为标示量的75％,应符合规定。

其他应符合片剂项下有关的各项规定。

【含量测定】经测定,应为标示量的93.0％～107.0％。

【类别】同盐酸乙胺丁醇。

【规格】0．25g

【贮藏】遮光，密封保存。第31页/共44页４．利福平

⑴利福平(Rifampicin)原料药

C43H58N4O12822.95第32页/共44页本品为3—[[(4—甲基—1—哌嗪基)亚氨基]甲基]—利福霉素。按干燥品计算，含C43H58N4O12不得少于90．0％。

【性状】本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末；无臭，无味。

本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。

【鉴别】

【检查】结晶性

酸度取本品，加水制成每1m1中含10mg的悬浮液，依法测定，pH值应为4．0—6．5。

【干燥失重】取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过1.0%。

【炽灼残渣】取本品1g，依法检查，遗留残渣不得过0.1％。

【重金属】取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。

【异常毒性】

【含量测定】高效液相色谱法,含C43H58N4O12不得少于90.0％。

【类别】抗生素类药。

【贮藏】密封，在干燥阴暗处保存。

【制剂】(1)利福平片(2)利福平胶囊

第33页/共44页⑵利福平胶囊(RifampicinCapsules)

本品含利福平(C43H58N4O12)应为标示量的90.0%－110.0%。

【鉴别】

【检查】干燥失重取本品的内容物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％。

溶出度限度为标示量的75％，应符合规定。

其他应符合胶囊剂项下有关的各项规定)。

【含量测定】经测定,应为标示量的90.0%－110.0%。

【类别】同利福平。

【规格】(1)0．15g(2)0．3g

【贮藏】密封，在阴暗干燥处保存。第34页/共44页５．链霉素

⑴硫酸链霉素(StreptomycinSulfate)原料药

(C21H39N7O12)·3H2O1457．40第35页/共44页本品为氨基糖甙类抗生素，是链霉素的硫酸盐。按干燥品计算，每1mg的效价不得少于720链霉素单位。

【性状】本品为白色或类白色的粉末；无臭或几乎无臭，味微苦；有引湿性。本品在水中易溶，在乙醇或氯仿中不溶。

【鉴别】

【检查】酸度取本品，加水制成每1m1中含20万单位的溶液，依法测定，pH值应为4.5～7.0。

溶液的澄清度与颜色

干燥失重取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥4小时，减失重量不得过6.0%。

异常毒性

热原

降压物质

无菌

【含量测定】经测定,每1mg的效价不得少于720链霉索单位。

【类别】抗生素类药。

【贮藏】严封，在干燥处保存。

【制剂】注射用硫酸链霉素

第36页/共44页⑵注射用硫酸链霉素(StreptomycinSulfateforInjection)

本品为硫酸链霉素的无菌粉末。按干燥品计算，每1mg的效价不得少于720链霉素单位；按平均装置计算，含链霉素(C21H39N7O12)应为标示量的93.0％-l07.0％。

【性状】本品为白色或类白色的粉末。

【鉴别】

【检查】溶液的澄清度与颜色

干燥失重取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥4小时，减失重量不得过7．0％。

【无菌】

酸度、异常毒性与热原

其他应符合注射剂项下有关的各项规定。

【含量测定】经测定,含链霉素应为标示量的93.0％-l07.0％。

【类别】同硫酸链霉素。

【规格】(1)0.75g(75万单位)(2)1g(100万单位)

.(3)2g(200万单位)(4)5g(500万单位)

【贮藏】密闭，在干燥处保存。

第37页/共44页六、药品贮存及管理《药品管理法》规定“医疗机构必须制定和执行药品保管制度，采取必要的冷藏、防冻、防潮、防虫、防鼠等措施，保证药品质量。”药品质量是一个动态管理过程，药品生产、