重症间质性肺疾病诊治策略

(DPLD/ILD)已知原因ILD（CVD、药物、过敏性肺炎等）肉芽肿性疾病（结节病等）其他ILD（嗜酸性粒细胞肺炎、PAP、LAM、PLCH、EP等）特发性间质性肺炎(IIP)吸烟相关性IP慢性致纤维化性IPRBILDNSIPDIP急性/亚急性IP

IPFAIPCOP少见的IIP特发性淋巴细胞间质性肺炎（iLIP)特发性胸膜肺纤维弹性组织增生症(PPFE)不能分类的IIPs第一页，共85页。内容IPF晚期和AEIPFAIPCTD-ILD和其它ILD第二页，共85页。YearsRespiratoryfunction/symptoms临床恶化的反复发作1234急性加重（AE)一、IPF晚期和AEIPF第三页，共85页。重度肺纤维化肺功能标准: -FVC<50%pred. -DLCO<30%pred. -6MWT<150mHRCT-程度（客观）->20%GohNSetal,AJRCCM2008NoblePWetal,Lancet2011AmJRespirCritCareMed2001;164:103–8.第四页，共85页。强弱推荐长期氧疗(verylow)

肺移植(verylow)肺康复训练(low)AEIPF使用皮质激素(verylow)

治疗无症状的食道反流(verylow)

不推荐（反对）糖皮质激素(verylow)

秋水仙碱(verylow)环孢素A(verylow)

激素+免疫抑制剂(low)

γ-干扰素(high)

波生坦(moderate)依那西普(moderate)糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤(low)

单用N-乙酰半胱氨酸(low)

抗凝药物(verylow)

吡非尼酮(lowtomoderate)治疗IPF合并的肺高压(verylow)

机械通气治疗呼吸衰竭(low)

第五页，共85页。回顾性研究，18例IPF并急性呼吸衰竭（OI<250mmHg）呼吸道感染（BAL

8/16）:金葡菌2，曲霉菌2，绿脓杆菌

1，

嗜麦芽寡养单胞菌

1，

肺炎支原体

1，

巨细胞病毒

1；胸片示新渗出性病灶，发热和外周血白细胞升高急性心衰4例AEIPF6例第六页，共85页。NIV治疗成功8例；失败10例，插管后20.2±15.3天死亡NIV可以在选择性IPF患者中应用，入院时高水平血清BNP提示NIV失败可能性高第七页，共85页。对象与方法回顾性分析2009年10月～2011年10月因间质性肺疾病急性加重患者的病原学检查资料第八页，共85页。第九页，共85页。参照重症CAP的用药方案131例患者中76%采用两种药物联合使用方法60.4%患者选用新型喹诺酮类(莫西沙星)多数患者选择2类药物联合使用，43.3%的患者选择β内酰胺类联合喹诺酮类(莫西沙星)陈旭岩，于学忠，沈洪，等.

中国急救医学,2013;33(6):511-515.联合形式例数百分率(%)2类药物联合16576.0β内酰胺类联合大环内酯类2913.4β内酰胺类联合喹诺酮类9443.3除大环内酯类和喹诺酮类之外其他2类药物联合4219.43类或以上药物联合177.8第十页，共85页。我国CAP诊治指南推荐初始经验性抗菌药物选择不同人群常见致病菌初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等青霉素类；多西环素；大环内酯类；一代或二代头孢；呼吸喹诺酮类老年人或有基础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等二代头孢单用或联合大环内酯类；β-内酰胺类/ß-内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类；呼吸喹诺酮类需入院治疗、但不必收住ICU的患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等静脉注射二代头孢单用或联合静脉注射大环内酯类；静脉注射呼吸喹诺酮类；静脉注射β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂单用或联合静脉注射大环内酯类；头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；静脉注射β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂联合静脉注射大环内酯类；厄他培南联合静脉注射大环内酯类B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素A组常见病原＋铜绿假单孢菌β-内酰胺类抗生素；联合静脉注射大环内酯类，必要时可同时联用氨基糖苷类；β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.第十一页，共85页。肺移植第十二页，共85页。Kistleretal.BMCPulmonaryMedicine2014,14:139第十三页，共85页。

等候移植的IPF患者与接受移植的IPF患者不同的生存时间第十四页，共85页。赵XX，男，54岁，职业：干部住院号363400；因“活动后气促10月，加重伴发热2周”入院。2013年1月21日入院。病例第十五页，共85页。IPF患者移植前后影像学变化2013-01-232013-02-202013-05-022013-05-27第十六页，共85页。我院完成的肺移植患者2003年1月至今，总共完成肺移植76例单肺移植29例，双肺移植47例间质性肺疾病 16例第十七页，共85页。Kim2006,Okamoto2006,Kondoh

2006AE-IPF流行病学者

发生率:5%/年

死亡率:70-90%第十八页，共85页。AE-IPF临床表现急性、亚急性发作的呼吸困难，或慢性呼吸困难急性恶化多伴发热、咳嗽等流感样症状部分IPF患者以急性加重为首发症状急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征ARDS)相似，故临床医生需仔细询问病史，必要时病情稳定后通过活检病理组织学鉴别。第十九页，共85页。白细胞计数、C反应蛋白、血乳酸脱氢酶升高血清的中性白细胞弹性蛋白酶、KL-6、乳酸脱氢酶可作为IPF急性加重的血清标记物无法完成肺功能检查:肺总量、肺活量和肺弥散功能降低动脉血气:严重低氧血症，PaCO2正常或升高第二十页，共85页。AE-IPF患者的HRCT表现纤维化病灶（小叶间隔增厚、牵张性支气管扩张、细支气管扩张和蜂窝肺）新的磨玻璃影和实变影第二十一页，共85页。周围型成纤维细胞灶和间质炎症细胞浸润AJR1997,168:79-83第二十二页，共85页。多灶型第二十三页，共85页。弥漫型第二十四页，共85页。多灶型弥漫型3天后第二十五页，共85页。HRCT特征和病理表现的相关性多灶性和弥漫性分布对应于病理上的急性弥漫性肺泡损伤外周性则对应于活跃的成纤维细胞灶第二十六页，共85页。肺活检的地位外科肺活检依然是AE-IPF的重要诊断措施支气管纤维镜及BAL排除其它疾病：中性粒细胞明显增高；气管插管机械通气的患者；自主呼吸患者可考虑NPPV协助疾病本身的严重性---不能耐受操作有风险-----可能诱发急性加重患者及家属的意愿不建议有创检查第二十七页，共85页。IIP进行外科肺活检的死亡率和风险因素200例IIP患者回顾性研究(140IPF,46NSIP,14COP)4.3%在外科肺活检30天内死亡，VATS或OLB没有差异

IPF和其他IIPs没有差异急性加重时的活检:

死亡率29%vs3%DLCO<50%:死亡率11%vs1.4%

ParkJHetal,EurJCardiothoracSurg2007

第二十八页，共85页。AE-IPF诊断标准无国际共识参考主要标准：1个月内呼吸困难急剧恶化;PaO2在原有水平下降10mmHg或氧合指数<225mmHg；FVC下降>10%X线胸片和HRCT新出现磨玻璃影或实变影无感染病原菌的证据无肺栓塞、充血性心力衰竭或气胸等急性恶化原因次要标准：BALF中性粒细胞比例增高血清KL-6、中性粒细胞弹性蛋白酶和乳酸脱氢酶水平增高1个月内发生无法解释的呼吸困难加重低氧血症加重或气体交换功能严重受损新出现的肺泡浸润影排除感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭AmJRespirCritCareMed，2011，183(6)：788—824．Chest，1993，103(6)：1808—1812．第二十九页，共85页。结论：SIRS，CLE和血清PCT是住院死亡率的独立危险因子30例AEIPF,21例AE-iNSIP死亡危险因素第三十页，共85页。治疗策略不同研究应用的治疗策略差异较大目前尚无明确有效的治疗措施糖皮质激素是治疗的首选药物第三十一页，共85页。大剂量糖皮质激素冲击疗法，即甲基泼尼松龙500～1000mg／d，疗程3d，逐渐减量甲基泼尼松龙2mg／kg，14d后，再逐渐减量，可减少激素肌病等不良反应回顾性临床研究：大部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳第三十二页，共85页。AkiraM,etal.AmJRespirCritCareMed2008AEIPF的HRCT特征指导治疗的价值外周多灶 弥漫ABC第三十三页，共85页。激素治疗反应性病灶呈外周型的患者均有不同程度的改善多灶型的患者约有一半可改善，而另外一半则快速发展成弥漫性分布弥漫型分布几乎均死亡及时发现多灶型，恰当的治疗是减少死亡率的关键第三十四页，共85页。免疫抑制剂环磷酰胺:每3周500mg环孢素A：Sakamoto等对22例患者随机对照研究，糖皮质激素联合环孢素A组平均生存期为285d，单独糖皮质激素为60d

他克莫司：免疫抑制活性是环孢素A的10～20倍，Horita等使用他克莫司联合糖皮质激素和糖皮质激素单药治疗的生存率(80％；10％)，平均生存期(92d；38d)具体疗效有待于进一步研究证实Internmed,2010,49:109-115;Internmed,2011,50:189-195第三十五页，共85页。抗凝治疗：Kubo等研究显示抗凝治疗结合糖皮质激素组的死亡率(18％)；单用糖皮质激素组(71％)抗纤维化治疗：吡非尼酮可能减少IPF患者的AE次数，但是否具有治疗作用？抗感染治疗:可能在某些IPF患者的发生和恶化中起重要作用,广谱抗菌素第三十六页，共85页。机械通气在AEIPF中的地位InterMed49:1509-1514,2010第三十七页，共85页。NIV治疗成功组AE后中位生存时间30天，3个月生存率45.5%NIV是治疗AEIPF的可行性措施第三十八页，共85页。第三十九页，共85页。5.8天32天350天气道平台压小于30cmH2O第四十页，共85页。起病初期多有类似上呼吸道病毒感染的前驱症状（可持续1天至几周）发热、干咳、胸闷、乏力、伴进行性加重的呼吸困难。继发感染时可有脓痰紫绀，杵状指（趾），细捻发音可发生自发性气胸临床表现二、AIP第四十一页，共85页。急性早期胸部X线影像学特征第四十二页，共85页。急性中晚期胸部X线双侧磨玻璃影正常区域

第四十三页，共85页。支气管扩张增殖/机化期（约2周）第四十四页，共85页。A发病3天，双肺多发斑片影B发病1周，双肺弥漫磨玻璃影C经大剂量激素治疗后，病变有所吸收第四十五页，共85页。依据HRCT特点预测治疗反应性1、磨玻璃影2、实变影3、气管血管束增粗4、小叶间隔增厚5、结节影6、牵拉性支气管扩张7、网状影8、蜂窝状影疾病早期，具可逆性或可治疗性疾病后期预示渗出期将尽，某种程度的机化已出现急性渗出期反映肺泡间隔的水肿和透明膜的形成亚急性的增殖期反映肺泡内和间质的机化，慢性纤维化期代表肺泡间隔的纤维化。第四十六页，共85页。肺泡上皮细胞和内皮细胞坏死肺泡腔内形成均匀粉染的嗜酸性物质透明膜形成（2-6天）肺泡塌陷肺泡间隔弥漫增厚病理学特征早期透明膜机化气腔内肉芽组织形成呼吸性细支气管上皮鳞状化生I型肺泡上皮细胞的坏死，II型上皮细胞增生，晚期致密肉芽组织形成肺泡管纤维化肺泡因纤维化和闭锁而减少，残存的肺泡形状不规则、大小不一急性期（1周内）

增殖/机化期（约2周）第四十七页，共85页。少见纤维化型NSIP样网格影大气囊腔(多为气压伤引起)毛细血管被纤维组织替代而数量减少，肺小动脉内膜增生、管壁增厚，腔内可见机化的栓子纤维化期图A肺泡间隔增宽，炎症细胞浸润，透明膜形成，提示为DAD、炎症渗出阶段；图B肺间质、肺泡内均有纤维母细胞增生，提示进入纤维化阶段。第四十八页，共85页。肺活检在AIP中的诊断地位第四十九页，共85页。弥漫性肺疾病病理确诊的概率SLB1.肉芽肿性疾病2.恶性肿瘤3.DAD

4.某些感染 5.肺泡蛋白沉积症6.嗜酸细胞性肺炎7.血管炎8.淀粉样病变9.PLCH10.LAM11.RB/RBILD/DIP12.UIP/NSIP/LIPCOP13.小气道病变14.PHTandPVOD可以偶尔不行TBLBCourtesyofKevinO.Leslie,MD.第五十页，共85页。AIP诊断标准

{IdiopathicARDS–Hamman–Rich}第五十一页，共85页。鉴别诊断第五十二页，共85页。糖皮质激素：早期、大量和长期冲击疗法：静脉注射甲基泼尼松龙500－1000mg/天，持续3－5天；常规剂量法：泼尼松40－80mg/天，持续3个月，病情稳定后方逐渐减量，但疗程不宜短于1年联合运用免疫抑制剂：甲基泼尼松龙250mg/D+环磷酰胺1500mg/D+长春新碱2mg治

疗原则第五十三页，共85页。机械通气：肺保护通气策略（合理使用PEEP，防止肺泡塌陷）人工合成的表面活性物质：有一定价值肺移植第五十四页，共85页。AIP转归AIP起病突然，进展迅速，很快出现呼吸衰竭第五十五页，共85页。患者，王某某，女，24岁职业：家庭主妇主诉：因“活动后气促10天”于2012-7-6入院既往体健病例分享第五十六页，共85页。现病史

患者缘于10天前，无明显诱因下出现进行性气促，到当地医院就诊，予“抗感染”治疗5天后（具体用药情况不详），病情加重转入ICU。胸部CT报告示：双肺弥漫性渗出病灶双下肺合并少量间质性病变，肺水肿？肺感染？肺功能报告：中度限制性通气障碍；查风湿免疫指标未见异常。为进一步诊治，转我院就诊。第五十七页，共85页。体格检查

体温36.8℃，脉搏91次/分，呼吸30次/分，血压121/70mmHg。SPO2

82%（吸空气下）。神清，双下肺可及少量干湿性啰音。心脏听诊无异常。第五十八页，共85页。外院CT2012-7-1第五十九页，共85页。入院后检查pH值pCO2（mmHg)pO2（mmHg)FIO2OI值7-67.45033.0082.2033%2497-137.47635.0060.133%182血气组合肝肾功能、自身抗体及血清气道分泌物病原学相关检查均阴性第六十页，共85页。入院后检查肺功能胸部CT第六十一页，共85页。FVC%22%FEV1%19%行肺功能检查时患者SPO280%。肺功能检查第六十二页，共85页。胸部HRCT2012-7-9第六十三页，共85页。TBLB左下叶背段、后段第六十四页，共85页。最后诊断急性间质性肺炎

第六十五页，共85页。治疗方案1、无创呼吸机辅助呼吸2、糖皮质激素：冲击疗法：静脉注射甲泼尼龙500mg/天×3天（18/7-20/7），250mg/天×1天（21/7），160mg/天×3天（22/7-24/7）。3、预防感染：泰能第六十六页，共85页。

治疗7天后，患者气促较前明显好转

复查胸部CT：病灶较前吸收减少

随访至12月，患者无自觉症状病情变化第六十七页，共85页。肺功能2012-12-5肺通气功能+弥散功能检查+强迫振荡气道阻力测定+残气容积测定：1.轻度限制性通气功能障碍。（FVC%73.3%，原22%）2.弥散功能轻度下降。（DLCO%70.9%）3.肺总量减少、残气量及残总比正常。4.气道阻力在正常范围。第六十八页，共85页。7-97-137-248-49-1712-5第六十九页，共85页。绝大多数患者病情危重，进展迅速临床表现和胸部影像学特征是AIP诊断的基础条件外科肺活检术是重要的诊断标准之一

经支气管镜肺活检的地位有待进一步证实（支持/确诊）早期诊断与及时大剂量激素冲击治疗对预后有重要影响小结与讨论第七十页，共85页。典型风湿病特征，CTD-ILD的诊断难度不大三、CTD-ILD和其它ILD第七十一页，共85页。ILD发生于CTD系统表现之前（RA或DM/PM）

20%IIP确诊特发性炎性肌病10%IIP符合UCTD的诊断标准17%IIP确诊RAILD是唯一表现或其它肺外表现很轻80-90%的IIPs有提示CTD的系统性症状和血清学异常急性或亚急性起病顿挫型CTD无肌病性皮肌炎无皮炎的皮肌炎无皮肤硬化的系统性硬化症AmJRespirCritCareMed2001;164:1182–1185.AmJRespirCritCareMed2007;176:691–697CurrOpinPulmMed2004;10:390–396AmJRespirCritCareMed2007诊断困难第七十二页，共85页。原则：快速控制病情大剂量激素冲击治疗（甲强龙1g,3d）或同时联合CTX静脉滴注，6M后如病情稳定，改予AZAThorax2008;63:53-59冲击治疗无效，尝试CD20单抗（利妥昔单抗1g,2W后重复1g）Rheumatology2009;48:968-971.病情严重或快速进展第七十三页，共85页。利妥昔单抗50例重症、难治性ILD患者49接受免疫抑制剂治疗：44例CTX静脉滴注600mg/m2,1次/月；6月),1例静脉滴注加强龙；4口服强的松、硫唑嘌呤或晓悉；1例DIP（无吸烟）只接受机械通气，无免疫抑制剂治疗1000mg,0、14天Respirology(2013)19,353–359第七十四页，共85页。肺功能变化第七十五页，共85页。10例ILD患者：HP6例，结节病2例，未分类ILD2例结论：NI