糖尿病酮症酸中毒患者实验指标与病情相关性分析

TheexperimentalindexandtheconditioncorrelationanalysisofDiabeticKetoacidosisPatientsCandidate

:NiuHuiqinSupervision:Prof.ZhangMuxunMajor

:EndocrinologyandmetabolismTongjiMedicalCollegeHuazhongUniversityofScienceandTechnology,May,2013独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：

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日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：

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日目

录英文缩略词表.............................................................................................1中文摘要.....................................................................................................3Abstract......................................................................................................4前言.........................................................................................................5对象与方法.................................................................................................6结果.........................................................................................................7附表.........................................................................................................9附图.......................................................................................................10讨论.......................................................................................................18参考文献...................................................................................................26综述.......................................................................................................29致谢.......................................................................................................41......................................................................................................4......................................................................................................4华中科技大学硕士学位论文英文缩略词表缩写DKAHHSRMDMCKCK-MBLDHASTAPTGHLHAPSIRS

英文全称diabeticketoacidosishyperosmolarhypergiycemicstaterhabdomyolysisdiabetesceratinekinasecreatinekinaseisoenzymelacticdehydrogenaseaspertateaminotransferasecutepancreatitistriglyceridehyperlipidemiahyperlipidemicacutepancreaittissystemicinflammatoryresponsesyndrome1

中文名称糖尿病酮症酸中毒糖尿病高渗高血糖状态横纹肌溶解综合征糖尿病肌酸激酶肌酸激酶同工酶乳酸脱氢酶谷草转氨酶急性胰腺炎甘油三酯高脂血症高甘油三酯血症急性胰腺炎全身炎症反应综合征华中科技大学硕士学位论文NOBTLPLHDLFFATXA2PGIARF

nitricoxidebacterialtranslocationlipoproteinlipasehigh-densitylipoproteinfreefattyacidthromboxane2prostacyclinacuterenalfailure

2

一氧化氮肠道细菌移位脂蛋白脂酶高密度脂蛋白游离脂肪酸血栓素A2前列环素急性肾功能衰竭华中科技大学硕士学位论文糖尿病酮症酸中毒患者的实验指标与病情相关性分析专

业：内科学硕士研究生：牛慧琴导

师：张木勋教授中文摘要目的

探讨糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高血糖高渗状态（HHS）患者相关的实验室检查与病情的关系。方法

以同济医院1998.01-2010.04收治入院的221位糖尿病酮症酸中毒患者（包括糖尿病酮症酸中毒并高血糖高渗状态）为研究对象。根据动脉血气分析测定结果分为轻、中、重度三组。回顾性分析221例糖尿病因急性并发症入院患者的临床和实验资料。结果

实验室指标经统计学t检验显示，在DKA和HHS时，血白细胞计数、血钾、血钠、血肌酐、血淀粉酶、肌酶谱与病情轻重度相关,（P＜），差异均有统计学意义；红细胞计数、红细胞压积、血小板计数、血钙、血镁及胆固醇无明显差别。结论

在DKA和HHS中除血气分析是判断病情轻重的指标外，血白细胞计数、血钾、血钠、血肌酐、血淀粉酶、肌酶谱的升高都是反应严重性的重要参考。关键词

糖尿病;糖尿病酮症酸中度（DKA）;高血糖高渗状态（HHS）3华中科技大学硕士学位论文Theexperimentalindexandtheconditioncorrelation

analysisofDiabeticKetoacidosisPatientsMaior:EndocrinologyandMetabolismPosthraduate:NiuHuiqinSupervision:Prof.ZhangMuxunAbstractObjective:Theaimofthisstudywastoexaminetheexperimentalindexandillnessinpatientswithdiabeticketoacidosisandhyperosmolarhypergiycemicstate.Methods:Weencountered221diabeticketoacidosis(includingdiabeticketoacidosiscombinehyperosmolarhypergiycemicstate).Accordingtothe

bloodgasanalysisdividedintolight,medium,heavythreegroups.Retrospectiveanalysistheclinicalandexperimentaldataof221casesofpatients,whowerehospitalizedduetoacutecomplications.Results:Therewasnodifferenceinvaluesforredbloodcellcount,hematokrit,bloodplateletcount,serumcalcium,serummagnesiumandcholesterolbetweenthethreegroups,andtherewasnosignificantdifferenceinclinicalmanifestation.Whentheconditionofdiabeticketoacidosisandhyperosmolarhypergiycemicstate,bloodleukocytecount,serumpotsssium,serumsodium,transaminase,serumcreatinine,serumamylaseandmuscleenzymespectrumhasrelatedtotheseverityofcondition,(P＜0.05).Conclusion:Indiabeticketoacidosisandhyperosmolarhypergiycemicstate,bloodgasanalysiswastodeterminetheseverityofconditioninaddition，theincreaseofbloodleukocytecount,serumpotsssium,serumsodium,transaminase,serumcreatinine,serumamylaseandmuscleenzymespectrumwerealltheimportantrefereneeofreflecttheseverityofillness.Keywords:Diabetic;DiabeticKetoacidosis;HyperosmolarHypergiycemicState4华中科技大学硕士学位论文前

言随着经济的发展和生活水平的提高，糖尿病（diabetesmellitus,DM）的患病率逐渐增加，其流行已经成为当今全球性卫生问题。根据世界卫生组织最新公布的数据显示，目前全球糖尿病患者超过1.77亿，估计2025年达到3.7亿，发展中国家糖尿病患病率占2/3。目前我国已成为世界第二糖尿病大国。糖尿病作为一种代谢性疾病,对全身大血管及微血管都有不同程度的损害，尤其在糖尿病急症时危害更重。因此，应当加强糖尿病教育，以增强糖尿病患者极其家属对于糖尿病酮症酸中毒的认识，控制血糖，预防和及时治疗诱因及糖尿病慢性并发症。糖尿病是在环境因素作用下由多基因相互作用而引起的一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征。由于胰岛素缺乏、胰岛素作用障碍或两者同时存在的缺陷导致糖代谢紊乱，同时伴蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱，临床以长期高血糖为主要共同特征，可影响全身各组织系统，导致糖尿病心血管病变，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变，糖尿病足，糖尿病神经病变等多脏器的慢性损害［1］，并引起糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高血糖高渗性昏迷（HHS）等危及生命的急性代谢紊乱，其中以糖尿病酮症酸最为常见，据统计其发病率约占住院糖尿病患者的14.6%。DKA临床以起病急、变化快、病情重为特点，目前随着胰岛素在临床的广泛应用以及糖尿病知识的普及，使DKA的发病率及死亡率已明显下降，尽管如此，糖尿病酮症酸中毒仍为糖尿病最常见的急危重症之一。DKA的发病机制与胰岛素的相对或绝对不足及与胰岛素拮抗激素增多有关，尤其是生长激素、皮质醇、胰高血糖素等。糖尿病代谢紊乱加剧时,脂肪分解加速，肝脏生成酮体增加,当其生成超过肝外组织对酮体的氧化能力时，血酮增高，尿酮排出增加，临床统称为酮症。酮体中的大量酸性代谢产物消耗体内储备碱，导致代谢性酸中毒，若病情进一步加重，可引起中枢神经系统功能障碍，甚至昏迷［2］。早期和积极的抢救已使DKA的死亡率降至5%以下，但是对有严重慢性并发症和老年人的死亡率仍很高［3］。故应予以足够的重视，早期诊断和及时有效的治疗。5华中科技大学硕士学位论文糖尿病酮症酸中毒患者的实验指标与病情相关性分析糖尿病酮症酸中毒（DiabeticKetoacidosis，DKA）是糖尿病最为常见的急性并发症，高血糖高渗状态(HyperglycemicHyperosmolarStatus,HHS)是糖尿病急性代谢紊乱的另一临床类型，二者共同的发病机制是循环胰岛素水平的绝对降低或存在严重应急情况下拮抗胰岛素的激素升高［4］。临床上部分DKA患者血渗透压明显升高，可同时合并有HHS。本研究通过总结和分析我科近十二年收治的221例糖尿病急症患者的临床资料，探讨DKA和HHS患者相关的实验检查与病情的关系。对象与方法一研究对象DKA依内科学诊断标准［2］：血糖＞mmol/L，同时尿糖、尿酮体阳性，血PH值降低和（或）二氧化碳结合力降低，无论有无糖尿病病史，均可诊断为DKA。如果血糖mmol/L、尿酮体阳性、血PH值，血渗透压超过350mOsm/L，DKA-HHS诊断成立［6］。根据动脉血气分析测定结果，将DKA分为轻度（PH≥）、中度（PH）、重度（PH＜）。选取从1998年1月～2010年4月我科收治的221例DKA患者，并对其中14例合并HHS患者的临床资料进行回顾性分析。二研究方法1.观察指标6华中科技大学硕士学位论文收集221例DKA患者的一般资料、病史、临床表现、血常规、尿常规、血电解质、血生化、血PH值、影像学检查及治疗方法，并进行总结分析，探讨DKA和DKA-HHS患者相关的实验检查与病情的关系。2.检测方法血常规：同济医院检验科检测全自动血液分析仪尿常规：同济医院检验科检测全自动尿液分析仪血糖：同济医院内分泌实验室检测，氧化酶法血PH值：同济医院生化室检测全自动血气分析仪血电解质：同济医院生化室检测美国ABBOTT/AEROSE全自动生化分析仪血生化：同济医院生化室检测美国ABBOTT/AEROSE全自动生化分析仪血浆渗透压：根据公式计算：血浆渗透压(mOsm/L)=2×[血钾+血钠](mmol/L)+血尿素氮(mmol/L)+血糖(mmol/L)。三统计学处理采用SSPS统计软件分析，计量资料以X±S表示，组间比较采用两独立样本t检验，以P＜为差异有统计学意义。一一般临床特征：

结

果1.1一般资料

221例DKA患者诊断为1型糖尿病121例，男67例，女54例，平均年龄±岁。2型糖尿病100例，男51例，女49例，平均年龄±岁。根据动脉血气分析测定结果，将DKA分为轻度（PH≥）、中度（PH）、重度（PH＜）。其中1型糖尿病DKA轻度61例，中度49例，重度11例；2型糖尿病DKA轻度55例，中度40例，重度5例。7华中科技大学硕士学位论文1.2诱发因素

合并感染者125例（其中呼吸道感染者55例、消化道感染者36例、泌尿系感染者17例、皮肤软组织感染者10例、其他部位感染者7例等），胰岛素治疗中断或停服降糖药56例，饮食不当28例，无明显诱因12例。1.3临床表现

221例患者均有口干、多饮、多尿、食欲减退、乏力等症状。其中表现有恶心、呕吐156例，腹痛81例，腹泻19例，发热72例，深大呼吸60例，呼气烂苹果味16例，昏迷22例。经血生化和影像学检查证实221例DKA患者中，合并急性胰腺炎16例，横纹肌溶解综合征（Rhabdomyolysis，RM）18例。二实验室检查：所有患者实验室检查结果见表1，部分患者根据病情需要检测血清淀粉酶及脂肪酶，肌酶谱，见表2，3。从表1可见，随着血糖升高、酸中毒加重，血白细胞计数、血淀粉酶、肌酸激酶（CK）显著升高，血钾升高，血钠下降，转氨酶、尿素氮、血肌酐、尿酸升高，少数患者合并急性胰腺炎（AP）及横纹肌溶解综合征(RM)。三治疗及预后入院所有患者查血尿常规、血气、血电解质、血生化、血脂、血淀粉酶、肌酶谱等。诊断明确后，即给予大量补液及小剂量胰岛素持续静脉滴注以控制血糖，同时纠正电解质和酸碱平衡紊乱，对症支持治疗，以及治疗相关并发症。对于血浆渗透压明显升高，伴有肾功能严重损害的患者必要时行血液透析［7］。经积极治疗后，221例中218例患者病情明显好转，昏迷患者6-8小时后神志基本清楚，所有患者均在入院后第二天病情明显好转，PH升至～7.45，尿酮消失，血糖降至～mmol/L，血电解质基本恢复正常。218例患者痊愈出院，2例拒绝继续治疗，自动出院，1例DKA-HHS的78岁高龄患者因合并多脏器功能衰竭而死亡。8华中科技大学硕士学位论文附表表1221例DKA患者的实验指标（

）程度

例

白细胞计数

红细胞计数

血小板计数

红细胞压积

尿蛋白

尿糖

尿酮体

尿PH值(×10^9/L)

(×10^12/L)

(×10^9/L)

(%)

（/HP）

（/HP）

（/HP）轻度中度重度

1168916

±3.3*19.±4.5#±▲

±±±

±±±

39.2±±±

±±±▲

±0.5*±4.0±▲

±*±±▲

±±±程度

例

血糖

HCO3

血PH值

血钾

血钠

血氯

血磷

血钙(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)

(mmol/l)轻度中度重度程度

1168916例

±±10.7#±血镁(mmol/l)

±5.6*±±▲尿素氮(mmol/l)

±0.5*±6.9±肌酐(umol/l)

±1.2*±0.5#±▲尿酸(mmol/l)

±±±▲谷丙转氨酶(U/L)

±8.5*±±▲谷草转氨酶(U/L)

±±±▲碱性磷酸酶(U/L)

±±±住院天数(天)轻度中度重度

1168916

±±±

±±6.2#±

±49.4*±58.7#±▲

±311.7*±±

±20.3*±30.1#±

±12.0*±29.1#±

±85.6*±±

±±±注：轻度与中度比较*P＜；中度与重度比较#P＜；轻度与重度比较▲P＜表2

102例DKA患者血淀粉酶和血脂变化（

）程度轻度中度重度

例55407

淀粉酶(U/L)±378.88*0±±▲

脂肪酶(U/L)±224.04*±1705.72#±

甘油三酯(mmol/l)±1.81*±±

胆固醇(mmol/l)±±±▲表3

60例DKA患者肌酶谱变化（

）程度轻度中度重度

例42144

AST(U/L)±12.2*±±

LDH(U/L)±±±

CK(U/L)±76.7*±452.0#±▲

CKMB(U/L)±±±注：轻度与中度比较*P＜；中度与重度比较#P＜；轻度与重度比较▲P＜9华中科技大学硕士学位论文附图10华中科技大学硕士学位论文图3诱因感染治疗不当饮食不当无明显诱因WBC随血糖分布的散点图50403020100

R=0.461**0

20

40

60

80

100血糖11WBCWBC华中科技大学硕士学位论文WBC随血PH值分布的散点图50403020100

R=0.180**

7

血PH值图4血白细胞计数随血糖和血PH值变化的散点图血钾随血糖分布的散点图876543210

R=0.446**0

10

20

30

40

50

60

70

80

90血糖12WBC血钾WBC血钾华中科技大学硕士学位论文血钾随血PH值分布的散点图876543210

R=0.675**

7

血PH值图5血钾随血糖和血PH值变化的散点图血钠随血糖分布的散点图160140120100806040200

R=0.532**0

20

40

60

80

100血糖13血钾血钠血钾血钠华中科技大学硕士学位论文血钠随血PH值分布的散点图200150100500

R=0.273**

6.8

7

血PH值图6血钠随血糖和血PH值变化的散点图CR随血糖分布的散点图500

R=0.695**40030020010000

20

40

60

80

100血糖14血钠CR血钠CR华中科技大学硕士学位论文CR随血PH值分布的散点图5004003002001000

R=0.475**

7

血PH值图7血肌酐随血糖和血PH值变化的散点图血淀粉酶随血糖分布的散点图500040003000200010000

R=0.691**0

20

40

60

80

100血糖15CR血淀粉酶CR血淀粉酶华中科技大学硕士学位论文血淀粉酶随血PH值分布的散点图450040003500300025002000150010005000

R=0.638**

7

血PH值图8血淀粉酶随血糖和血PH值变化的散点CK随血糖分布的散点图1000080006000400020000

R=0.577**R^2=0

20

40

60

80

100血糖16血淀粉酶CKR=0.577**血淀粉酶CKR=0.577**华中科技大学硕士学位论文CK随血PH值分布的散点图1000080006000400020000

R=0.756**

7

-2000血PH值图9

肌酸激酶随血糖和血PH值变化的散点图17CKCK华中科技大学硕士学位论文讨

论DKA临床以起病急、变化快、病情重为特点，其发生机制与胰岛素的相对或绝对缺乏及升糖激素增多有关，尤其是生长激素、皮质醇及胰高血糖素等［7］，在急性感染或应激状态下发生。1型糖尿病常有DKA倾向,近年来2型糖尿病DKA发生率也升高，这与本病高发、高流行有关（如图1）。无论哪种类型糖尿病，其DKA发病率均与性别无明显关系（如图2）。本文中有125例DKA患者（56.6%）是由感染诱发（如图3），所占比例在所有诱因中最大，说明感染仍是DKA最为常见的诱因［8］。随着胰岛素的广泛应用和糖尿病知识的普及，DKA的死亡率降至5%以下［9］。DKA患者的病情严重程度除临床表现外，相关的试验检查也是判断的主要指标。先前已有大量文献资料报道了DKA的诊治，本文重点就如何根据相关的实验检测数据综合判断DKA病情的轻重程度，从而采取更有效的治疗措施，迅速改善病情，以提高治疗效果。DKA的病理生理改变［10-12］(一)高血糖对机体的主要影响：1.细胞外液渗透压:血糖每升高mmol/l，血浆渗透压将相应升高mmol/l，细胞外液渗透压升高引起细胞内液向细胞外移动，导致细胞脱水,同时引起细胞外液Na+稀释，血糖每升高mmol/l，血钠下降mmol/l，细胞脱水也将导致相应器官功能障碍。2.渗透性利尿:正常情况下肾小球对葡萄糖的滤过为100-200mg/dl，近端小管回吸收糖的最大能力为300-500mg/dl，而DKA时肾小球对葡萄糖的滤过可比正常高5-10倍,多余的糖由肾脏排出的同时，带走大量水分和电解质,继而引起水电解质平衡紊乱。(二)脂肪分解加速,血酮升高，代谢性酸中毒:DKA时脂肪分解加速的主要原因:(1)正常情况下胰岛素抑制脂肪分解，当胰岛素明显缺乏时将引起脂肪分解加速；(2)胰岛素缺乏导致外周组织对葡萄糖利用障碍，引起代偿性脂肪动员增加；(3)DKA时生长激素、皮质醇及胰高血糖素等胰岛素拮抗18华中科技大学硕士学位论文激素升高，进而促进脂肪分解加速。DKA时脂肪分解加速产生大量甘油三脂和游离脂肪酸(FFA)，游离脂肪酸在肝内经β-氧化及与辅酶A(CoA)和ATP偶联形成乙酰CoA。正常时乙酰CoA转变途径：(1)大部分与草酰乙酸结合形成枸椽酸而进入三羧酸循环氧化；(2)一部分再转化为FFA；(3)一部分则在肝内形成酮体进入血循环到周围组织氧化。DKA时由于大量FFA在肝内生成大量乙酰CoA，使肝内酮体生成增加，另外由于DKA时糖代谢障碍草酰乙酸生成减少，使大量乙酰CoA不能进入三羧酸循环氧化，不能氧化的乙酰CoA也在肝内转变为酮体,使肝脏酮体生成更多，超过外周组织对酮体的氧化能力即引起高酮血症。正常血酮mmol/l，每日由尿中排出酮体20mg左右，高血酮引起尿酮排出增加,DKA时可增加达每日数到数十克。酮体中的β-羟丁酸和乙酰乙酸均为强酸,血酮升高将使血中有机酸的浓度升高(正常约6mmol/l)。高酮血症和大量尿酮排出使血PH下降，首先引起酸血症。另外大量有机酸从肾脏排出时,绝大部分与体内碱基结合成盐排出，仅少量呈游离状态或被肾小管泌氢中和而排出，造成体内储备碱大量丢失进而加重酸中毒。酸中毒时可出现典型的酸中毒呼吸(Kussmaul呼吸)，PH＜时可致中枢神经麻痹或严重的肌无力。另外酸性代谢产物可影响氧自血红蛋白解离，从而引起组织缺氧，酸中毒时对中枢神经系统功能的影响，可能与脑细胞高渗性脱水有关。(三)水电解质平衡紊乱:1.脱水：原因主要有:(1)高血糖引起渗透性利尿；(2)蛋白质和脂肪分解加速，大量酸性代谢产物排出的同时带走大量水分；(3)由于恶心、食欲减退和渴感中枢不敏感，摄入量不足，尤其是老年人。脱水引起循环血量减少、血压下降甚至循环衰竭、急性肾衰和脑细胞脱水等严重后果。2.电解质的改变：DKA时血钠一般正常或降低，早期由于细内液向细胞外移动可引起稀释性低钠血症，以后可由于渗透性利尿及酮体排出而使Na+丢失增加。但若失水超过失钠，也可致血钠升高。血钾多降低，尽管由于酸中毒时组织分解增加和大量细胞内K+外移有时测血钾不低，但体内总钾仍低，因为DKA时由于:(1)渗透性利尿导致大量K+从尿中排出；(2)DKA时肾小管泌(H)和置(NH4)功能受损，肾小管内Na+、19华中科技大学硕士学位论文K+交换增加,钾排出增加；(3)入量不足和呕吐。因此只要肾功能无损害，治疗中均需补钾。血磷也可降低，酸中毒时由于组织分解增加，细胞内磷的有机结合破坏，磷自细胞内释放出来经尿排出，约11%有低磷血症，磷缺乏可致红细胞内的磷酸甘油一DPG)减少,而影响氧自血红蛋白解离，引起组织缺氧。血糖、血酮体、血PH值

DKA时，血糖水平一般上升至20～40mmol/l，血浆酮体水平普遍超过5mmol/l，在本文中的221例患者平均血糖mmol/l（～mmol/l），随着病情的加重，平均血糖的升高，血酮体也升高。血糖每升高mmol/l，血浆渗透压将相应地升高mmol/l，细胞外液渗透压增高将使细胞内液转移到细胞外，引起细胞内脱水，当细胞外液容量增加，就会使肾小球滤过率相应地增加，从而引起渗透性利尿，导致细胞脱水［12］。血酮体具有渗透活性，也可以使尿液中葡萄糖增高而引起渗透性利尿，同时酮体可诱发恶心、呕吐，引起水、电解质进一步丢失。酮体作为有机酸，可导致血浆及细胞内的PH值下降，重度DKA时动脉血PH值通常小于，当PH值小于6.8时，则会出现生命危险［11］。细胞内的酸中毒具有潜在的致命性，因为可以干扰某些重要酶的活性，如此时不及时给予补液及胰岛素治疗将加重出现脱水、血电解质耗竭、低血压甚至死亡的过程［11］。血常规和尿常规的变化

DKA时机体处于应激状态，此时，血白细胞计数的升高与DKA的轻重程度相一致。血白细胞升高除感染因素外，严重的脱水、酸中毒等刺激都可导致血白细胞显著升高、细胞核左移。如本文中表1所见，中、重度DKA患者血白细胞计数都明显升高，此时血白细胞的变化也并非完全是感染所致，与脱水和酸中毒的程度更有关联（如图4所示）。因此，在积极的降糖、补液、纠酸后，血白细胞计数大多快速的恢复正常，此时应避免抗生素的滥用或误用，减少不必要的医疗资源的浪费。从本文表1中可见，血红细胞计数、血小板计数和红细胞压积并未随DKA的轻重程度发生明显变化。从本文中221例DKA患者尿常规检查可见，酸中毒严重者尿常规的改变也明显，此时会出现血尿及蛋白尿等，这与代谢紊乱所造成肾脏功能的损害有关。血电解质

DKA时常伴发有不同程度的电解质紊乱，高血糖将引起渗透性利尿而导致大量Na+随尿液排出丢失；另外，当细胞外液渗透压增高时将会抑制肾小管对20华中科技大学硕士学位论文Na+的重吸收，从而使Na+丢失增多；并且当细胞外液容量增加时，将致排钠因子升高，将进一步抑制Na+在肾小管的重吸收，使Na+丢失更为增多［12］；以及酸中毒时细胞内外中的Na+-K+交换增多，呕吐、摄入减少均可导致血钠下降。一般血糖每升高mmol/l，血钠可下降mmol/l，但如果失水超过失钠，也可以导致血钠增高［12］。DKA时由于组织细胞分解代谢的增加，使K+从细胞内液向细胞外逸出，血PH值每下降，血钾将上升mmol/l；高血糖引起的渗透性利尿将导致K+随尿丢失；呕吐、摄入减少等；酸中毒使肾小管对氢离子及铵离子的分泌功能受损，致肾远曲小管内的Na+-K+交换增多，使K+丢失增多；以及DKA时应激的影响，使肾上腺皮质激素的分泌增加，进而使肾素-血管紧张素-醛固酮系统受到刺激，使醛固酮的分泌增加，进一步使K+排出增多。但开始由于细胞内钾的溢出，以及脱水，血液浓缩，肾功能受损等，临床所测得血钾水平可正常或者仅升高，但总体钾降低［12］。酸中毒时，体内血钙、血镁、血磷都是降低的，但早期由于脱水，血液浓缩以及肾功能损害，此时所测得血电解质水平可升高、降低，也可正常，随着病情的进展以及补液、胰岛素治疗，临床所测得血电解质水平一般是降低的。血氯浓度一般正常，也可升高，由于酸中毒时氢离子浓度升高，因碳酸氢根离子与氢离子结合产生CO2随肺排出及碳酸氢根离子与酮体结合后随尿排出，使碳酸氢根离子减少，而其减少的部分则由非挥发性的有机酸代替，使阴离子间隙升高，血氯则维持正常。从本文中所见轻度患者血电解质变化不大，但随着病情的加重，所测血钾增高、血钠降低（如图5、6），同时尿素氮、血肌酐也随之升高，这是脱水导致循环血量下降、血液浓缩，肾血液灌注不足引起甚至损害所致。因此，过高的或过低的血钠、血钾，都是反映脱水及酸中毒的严重程度、继发的靶器官的损害。肝功能的变化

正常情况下，丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶，ALT)主要存在于肝细胞膜中，天冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，AST）主要存在于肝细胞线粒体中，肝细胞可逆性损伤时，可溶性酶仅从肝细胞膜中释出，若肝细胞损伤严重甚至于坏死时，线粒体也释出这两种酶，特别是谷草转氨酶。急性肝细胞损害以谷丙转氨酶升高为显著，而单纯谷草转氨酶升高则少见。21华中科技大学硕士学位论文目前对于DKA合并肝脏损伤的原因机制尚不清楚，以下因素可能与DKA时肝损害有关：（1）DKA时由于组织缺氧而使肝细胞的磷酸化能力降低［13］；（2）DKA时由于严重的胃肠道反应，摄入减少障碍，致循环血量下降，肝血流量明显减少，而使肝细胞凋亡、坏死加速，以及DKA时严重的代谢紊乱和免疫性疾病也可诱导肝细胞的凋亡，而使肝细胞的破坏加速［14］；（3）DKA时由于严重失水、休克、脑血管意外及手术创伤等，使肝血流量明显减少，肝细胞的膜稳态失调，氧自由基的产生以及肿瘤坏死因子增加等一系列神经及体液因子的作用，从而引起肝脏内微循环障碍，使肝细胞缺血缺氧加重，网状内皮系统功能减退、线粒体肿胀坏死，而导致各种肝酶异常［16］。有报道显示，肝血流量减少6％～10％，即可以导致肝细胞灶性坏死［16］；（4）DKA合并感染时，肠源性内毒素增加，将激活肝枯否细胞，通过细胞因子的作用，而直接破坏肝细胞，另外可通过活性氧自由基途径，而诱导肝细胞脂质过氧化损伤［15］。从本文表1可见，DKA时可存在不同程度的肝功能损害，而且酸中毒程度越重，肝功能损害也较严重。酸中毒时血PH值下降，可导致肝细胞膜的通透性降低，而使肝酶释出；另外，由于酸中毒时肝细胞能量代谢紊乱，使组织耗氧量下降，致血糖、丙酮酸进一步增高将加重酮症酸中毒。因此测定转氨酶活性有助于判断DKA患者病情轻重程度。肾功能的变化

DKA时可引起不同程度的肾功能损害，在此基础上可进一步并发急性肾功能衰竭(ARF)，原因［17-18］：(1)高血糖:DKA时将加重渗透性利尿，导致脱水及电解质丢失，当严重脱水、循环衰竭时可即引起急性肾功能不全，本文所有患者的血糖明显增高；(2)酸中毒:DKA时因严重脱水及血液浓缩，致肾血流量减少、肾小球滤过率降低，而导致暂时性肾功能不全；(3)感染:急性感染或慢性感染急性发作时可诱发DKA，感染严重时可致血容量下降，循环衰竭，使肾血流明显减少，肾小球滤过率降低，从而引起少尿或无尿；(4)多脏器功能衰竭：DKA可致心肌收缩力降低、周围血管扩张及血液淤滞，使血容量减少，将诱发和加重心力衰竭，重度酸中毒时可导致多脏器功能衰竭，将进一步加重肾功能衰竭。同时DKA早期由于外周组织对葡萄糖的利用障碍，使脂肪分解加速，而产生大量游离脂肪酸及酮体，二者对DKA患者的中枢神经系统具有抑制作用，使大脑处于抑制状态，晚期也可并发脑水肿，从而22华中科技大学硕士学位论文使病情加重，本文中有32例出现不同程度的意识障碍。从本文中表1及图7可见，随着酸中毒程度的加重，尿素氮、血肌酐也随之升高，这是循环血量下降、肾血浆流量灌注不足，蛋白质分解增加所致，若尿素氮持续升高而不降者，提示预后不良。因此尿素氮、血肌酐的升高均可反映脱水及酸中毒的严重程度、继发的靶器官的损害。血淀粉酶、脂肪酶、血脂的变化

血淀粉酶主要来自胰腺和唾液腺，是体内最重要的水解淀粉酶，由胰型和唾液型及同工酶组成，胰腺主要分泌胰型淀粉酶，唾液型淀粉酶由唾液腺分泌，淀粉酶生成过多或清除障碍，均可引起高淀粉酶血症。文献报道约16%～25%的DKA患者血淀粉酶和脂肪酶非特异性升高［19］，但并非所有的高淀粉酶血症都可诊断为急性胰腺炎,因为DKA时血淀粉酶的升高不具有特异性。DKA时血淀粉酶升高的主要原因有［20］：唾液淀粉酶的增高；DKA时由于胰岛素缺乏，逐步升高的血糖加重渗透性利尿，大量酮体从肺、肾排出的同时又带走大量水分,血容量下降导致肾小球滤过率降低，对淀粉酶的清除下降；糖尿病患者常存在脂代谢紊乱，DKA时由于各种原因脂代谢紊乱进一步加重，最终导致过多的脂肪代谢产物在胰腺腺泡附近堆积，而产生毒性作用；DKA时由于神经和代谢紊乱，导致胰酶从胰腺腺泡渗漏到循环中，引起血淀粉酶升高，胰酶从腺泡的渗漏可能是胰腺轻微损伤或炎症破坏的结果。尽管血淀粉酶、脂肪酶的升高并不意味着胰腺炎诊断成立，但DKA患者合并急性胰腺炎的发生率约为10%～15%。另外，糖尿病酮症酸中毒时由于胰岛素缺乏及各种升糖激素增多，促进脂肪组织分解加速，游离脂肪酸释放增多，游离脂肪酸向肝脏转运增加，促进肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)输出增加，以及外周组织脂蛋白脂酶(LPL)活性受抑制，极低密度脂蛋白和乳糜微粒代谢减慢，而引起高甘油三酯血症。而高脂血症(TG＞mmol/L)也可能是DKA并发急性胰腺炎的原因之一［21］。当糖尿病酮症酸中毒合并时高脂血症，若出现血、尿淀粉酶>正常值上限3倍、TG＞mmol/L，就应当结合临床总体情况(症状、体征、B超等影像学检查)考虑伴发胰腺炎的可能。高甘油三酯(TG)血症引起高淀粉酶血症的机制尚不清楚，可能与有害脂肪代谢产物在胰腺腺泡细胞附近堆积以及胰脂酶和磷脂酶的作用有关［22］。23华中科技大学硕士学位论文本文中如表2及图8所示，随着酸中毒程度的加重，血淀粉酶的升高较明显。本文221例DKA患者中仅102例行血淀粉酶检测，其中表现有腹痛、血淀粉酶升高，同时经影像学诊断为急性胰腺炎者16例，占本组13.8%，应予以高度重视，故应提高对DKA患者血淀粉酶的检测率，以达到及时的诊断和治疗，加快患者病情的恢复，并减少DKA患者死亡率。肌酶的变化

肌酶谱由谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)共同组成。正常情况下，肌酸激酶(CK)、谷草转氨酶(AST)存在于心肌及除心肌以外的许多组织如肝、脑、肾以及肌肉组织中，其中谷草转氨酶以心肌中含量为最高，其次为肝脏，而肌酸激酶主要存在于骨骼肌和心肌中。DKA时可损伤心、肝、肾、脑、肌肉等组织而使肌酶升高，其原因可能由于酸中毒对骨骼肌细胞的直接损伤；严重脱水、血容量不足，心肌、骨骼肌和肝脏等组织产生的大量游离脂肪酸导致骨骼肌缺血；DKA时大量脱水，有效循环血量不足，组织缺血、缺氧及血浆渗透压的改变将导致骨骼肌细胞内外渗透压的不平衡引起细胞损伤等，加重细胞代谢的紊乱，最终使细胞线粒体坏死，各种酶释放增加［23-24］。DKA或HHS发生横纹肌溶解征的几率高达50%［26］。横纹肌溶解综合症(RM)是指各种原因引起骨骼肌急性破坏和溶解，细胞内离子、小分子物质及毒性物质释放入血，包括肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、转氨酶、肌红蛋白、钾等，使体内电解质代谢紊乱，诱发和加重酸中毒、凝血障碍、急性肾功衰等一系列临床综合征。肌酸激酶的升高是肌细胞膜破坏的标志，CK大于正常值上限倍或以上可作为临床诊断RM的独立诊断标准［27］。通过对部分DKA患者肌酶水平的临床观察,肌酶升高的DKA患者，尤其是CK水平明显升高者,酸中毒及脱水程度较重。本文中表3及图9所示，随着脱水及酸中毒程度的加重，DKA患者CK升高的程度较明显。在本文中仅有60例患者行肌酶谱检查，约占全部病历的1/4，这可能是合并CK升高患者漏诊的原因之一。其中CK大于正常值上限倍或以上者有18例（30%）诊断为RM，其中有6例CK＞1000U/L，均发生于严重DKA和DKA-HHS，提示酸中毒程度重者易引起CK升高，易并发RM［28-30］。因此，DKA和HHS患者应常规检测肌酶谱,提高RM诊断率。24华中科技大学硕士学位论文HbAlc

本文中仅75例患者行糖化血红蛋白(HbA1c)检查，其水平均较高，根据亚太地区2型糖尿病政策组提出的糖尿病患者HbA1c控制目标，HbA1c＜6.5%为理想，6.5%～7.5%为良好，＞7.5%为控制差。本组75例患者中HbA1c控制理想者所占比例为0，控制良好者占9.3%，控制差者所占比例高达90.7%，可见血糖控制不佳时易发生DKA。部分患者因首发DKA，院内初次诊断为糖尿病，其糖化血红蛋白水平升高程度与病程不相符，说明患者在入院之前较长时间内就已有高血糖，说明我国糖尿病患者的检出率还较低，控制率较差，卫生服务需求与疾病的管理水平尚存在较大差距。DKA治疗过程中应注意的问题

对于严重高渗、高钠血症，尤其伴有急性肾功能衰竭患者，如在足量补液后血钠下降缓慢或病情不缓解时及早启用血液透析治疗，迅速缓解血液的高渗性状态,缩短病程,促进患者尽早恢复,最终降低并发症、病残率及病死率。本文中有1例DKA-HHS患者(血糖79mmol/l，血钠168mmol/l，血浆渗透压(435mOsm/l)在入院后经一般综合疗法和及时予以血液透析治疗，病情迅速得以好转［27］

。糖尿病在我国呈高发趋势，而DKA常发生在初诊和血糖控制不佳的患者，因此，加强糖尿病教育，及时诊断和控制病情十分重要。当出现DKA时，通过对相关实验指标的动态检测，对病情的估计和治疗措施的指导意义重大［28］。25华中科技大学硕士学位论文参考文献[1]G.J.King,M.B.Brownlee.Thecellularandmolecularmechanismsofdiabeticcomplications,

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[14]

。高脂血症可引起急性胰腺炎，急性胰腺炎也可导致高脂血症。有资料报道，急性胰腺炎患者12%～38%可合并高脂血症[15]。四、急性胰腺炎的病理生理通常分3期[16]第1期，胰蛋白酶在胰腺腺泡细胞内的过早活化。参与其活化的机制包括：胰蛋白原在溶酶体水解酶组织蛋白酶B的作用下裂解为胰蛋白酶，使胰腺腺泡细胞内的钙信号传导系统崩溃，导致胰腺细胞内的胰蛋白酶抑制因子活性下降，胰蛋白酶活化后将激活各种损伤性消化酶。第2期，引起胰腺内炎症。第3期，引起胰腺外炎症。后两期中，炎症因子和细胞因子介导了4个重要环节：(1)炎症细胞的活化，(2)活化后的炎症细胞对于微循环的化学趋化作用，(3)炎症细胞活化后迁移至炎症区，(4)炎症细胞与内皮在活化的黏附分子作用下相结合。五、急性胰腺炎的诊断临床诊断急性胰腺炎通常需以下3点中的2条：（1）急性胰腺炎的特征性腹痛，（2）血淀粉酶和（或）脂肪酶达正常值上限的3倍或以上，（3）急性胰腺炎的特征性的影31华中科技大学硕士学位论文像学表现。若患者有急性胰腺炎的特征性腹痛，血淀粉酶和（或）脂肪酶水平未达到正常值上限的3倍，则必须行CT检查进而确诊急性胰腺炎。六、DKA引发腹痛的机制1型糖尿病患者在糖尿病酮症酸中毒时引起腹痛的表现多见,2型糖尿病患者也有发生。DKA引发腹痛的机制[22,23]：(1)酸中毒时血PH值下降，氢离子浓度升高，将刺激胃肠黏膜的神经未梢或破坏胃肠黏膜而引起炎症导致腹痛；(2)高血糖将刺激植物神经而造成功能性幽门梗阻；(3)DKA时因有效循环血容量不足，组织缺血缺氧及毒性代谢产物刺激腹膜导致腹痛；(4)DKA时可伴有低钾血症，低钾也将导致细胞膜电位异常，而出现超极化阻滞，进而引起腹肌兴奋性下降，最终导致腹肌麻痹而引起腹痛；(5)DKA时内脏器官微循环障碍，包括胰腺微循环障碍，而引起淀粉酶升高导致腹痛；(6)糖尿病患者易合并胃肠植物神经功能紊乱，使胃肠动力失调，导致胃排空延迟，刺激Oddi括约肌收缩，使胆囊及胆管内压增高，而出现腹痛。七、血淀粉酶的分泌及变化1.血淀粉酶的分泌

血淀粉酶主要来自胰腺和唾液腺，是体内最重要的水解淀粉酶，由胰型和唾液型及其同工酶组成，胰腺主要分泌胰型淀粉酶，唾液型淀粉酶由唾液腺分泌，当淀粉酶生成过多或清除障碍时，均可导致高淀粉酶血症。正常时淀粉酶的相对分子质量很小，以其活性状态分泌入消化道，绝大多数被单核一巨噬细胞系统吞噬清除，大约25％从肾小球滤过经尿排出。2.影响淀粉酶分泌的因素

当胰腺炎或其他疾病影响到胰腺时可引起胰腺细胞的通透性增高或胰腺细胞坏死，而引起血淀粉酶升高。在急性胰腺炎早期，血淀粉酶可达正常值上限的3～5倍以上，但血淀粉酶的高低不一定能反映病情的轻重，而重症胰腺炎时血淀粉酶可在正常范围，急性胰腺炎时血淀粉酶在高脂血症的作用下也可升高不明显，甚至不升高。除胰腺和唾液腺以外，机体许多组织如卵巢、输卵管、乳腺组织及胆囊、胃肠道等腹腔脏器等都含有淀粉酶，而当这些脏器发生炎症或损伤时，也将引起血淀粉酶升高，这可能与淀粉酶进入腹腔经由肠壁吸收或直接释放入血有关。目前，诊断胰腺病32华中科技大学硕士学位论文变时主要测定血、尿淀粉酶，但其升高也有可能是其他脏器的受损。大多数急性胰腺炎患者在症状发作后2～12小时血淀粉酶升高，持续3～5天即恢复正常[19]。急性胃肠炎所引起的血淀粉酶升高一般小于正常值上限的3倍，经治疗症状缓解后血淀粉酶可在1～2天内很快降至正常。急性胃肠炎引起血淀粉酶升高的原因：可能是引起胃肠炎的致病因素损伤了胰腺；也可能是炎症导致肠道黏膜屏障功能障碍；以及呕吐、腹泻所导致的血液浓缩[27]。3.DKA时血尿淀粉酶的变化

据报道，约6O%的糖尿病酮症酸中毒患者血、尿淀粉酶升高，与高血糖、代谢性酸中毒及氮质血症不一定呈正相关，对诊断急性胰腺炎有重要价值的淀粉酶/肌酐清除率在糖尿病酮症酸中毒患者中也有增高[24]。DKA时血淀粉酶增高的原因是多方面的，包括：唾液淀粉酶的增高；DKA时高血糖加重渗透性利尿，大量酮体从肺、肾排出的同时又带走大量水分,使有效循环血量下降而导致肾小球滤过率降低，因而对淀粉酶的清除下降；DKA时神经和代谢紊乱导致胰腺腺泡渗漏到循环中的淀粉酶升高，胰酶从腺泡的渗漏可能是胰腺轻微损伤或炎症破坏的结果[21]。另外，DKA时部分患者出现一过性高TG血症，高TG血症也是引起高淀粉酶血症的原因。DKA患者未合并胰腺炎时，血淀粉酶和脂肪酶也可增高，约16%～25%的DKA患者血淀粉酶和脂肪酶非特异性增高，但幅度不超过正常值上限的3倍，因此，不能仅根据淀粉酶的升高诊断急性胰腺炎，对DKA时淀粉酶的变化仍需结合临床做出正确诊断［25,26］

。因此，在糖尿病酮症酸中毒合并血淀粉酶、脂肪酶升高时，应根据临床表现及胰腺影像学检查来综合判断是否合并有胰腺炎。4.高甘油三酯血症时淀粉酶的变化

高甘油三酯血症引起高淀粉血症的目前机制尚不清楚，Nair

[27,28]

等认为可能与TG被胰腺的脂肪酶水解生成游离脂肪酸(FFA)，游离脂肪酸在胰腺腺泡附近堆积，对毛细血管内皮和胰腺腺泡具有毒性作用及磷脂酶和胰脂酶的作用有关。另外，高甘油三酯血症致血液浓缩，粘稠度增加，使胰腺微循环障碍，也可引起淀粉酶升高。八、DKA导致胰腺损伤的机制糖尿病酮症酸中毒合并急性胰腺炎的发病机制尚未完全明确，现探讨如下[17]：(1)缺血是急性胰腺炎的始发和加重因子。DKA时外周组织对葡萄糖的利用障碍，蛋白质33华中科技大学硕士学位论文及脂肪分解代谢加速，肝生成酮体增加，大量酮体及酸性代谢产物从肾、肺排出的同时又带走大量水份，DKA患者逐步升高的血糖进一步加重渗透性利尿，使脱水更为严重，导致有效循环血容量下降；DKA患者由于厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，使体液丢失，而出现严重脱水，导致有效循环血容量下降。胰腺组织缺血，微循环灌注减少，导致胰腺微循环障碍，毛细血管瘀血和微血栓形成将进一步加重胰腺组织缺血，形成恶性循环；(2)酸中毒时红细胞向组织供氧减低，使氧解离曲线左