2023 ASCO-GI 结直肠癌进展highlights

2023ASCO-GI结直肠癌进展highlights本资料仅限于回复专家的学术需求，由礼来公司医学部制作该资料信息可能包含在中国未批准的适应症，请严格按照处方资料用药该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导礼来医学部ONCOMSL团队爱优特®在中国批准的适应症为：本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。达伯舒®在中国批准的适应症为：单药适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤疗。联合培美曲和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转栘性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可于术切除的局部晚期或转栘性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。联合贝伐珠单抗适用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。联合化疗（顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶）适用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌一线治疗。联合含氟尿嘧啶类和铂类化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。希冉择®在中国批准的适应症为：联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。健择®在中国批准的适应症为：局部晩期或已转移的非小细胞肺癌。本品联合信迪利单抗和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。局部晩期或已转移的胰腺癌。吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。目录-结直肠癌GeneralSession:Abstract1循环肿瘤DNA（ctDNA）在接受根治性放化疗的肛门癌患者疗效评估中的应用OralAbstractSession:Abstract4曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗难治性转移性结直肠癌：III期随机SUNLIGHT研究Abstract5I-III期CRC切除术后循环cfDNA动力学及其对MRD检出率的影响Abstract6

TME手术方式（NOM）治疗直肠癌是否会降低治愈的机会？OPERA3期随机试验（NCT02505750）最终手术挽救性治疗的结果Abstract7一项II期临床试验NRG-GI002的长期结果:全程新辅助治疗(TNT)用于局部晚期直肠癌(LARC)Poster：Poster67全球3期、随机、双盲、安慰剂对照FRESCO-2研究中呋喹替尼的健康相关生活质量(HRQoL)Poster150呋喹替尼联合替雷利珠单抗和立体定向放疗（SBRT）作为微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的后线治疗：FRUIT研究的结果Poster152呋喹替尼联合mFOLFOX6/FOLFIRI一线治疗晚期转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性循环肿瘤DNA（ctDNA）在接受根治性放化疗的肛门癌患者疗效评估中的应用JanetAlvarez,AndreaCercek,NatashaMohan,JohnCuaron,MelissaZinovoy,MarshaReyngold,RonaYaeger,CarlaHajj,CorinneFanta,CharlesWong,NeilH.Segal,PhilipB.Paty,ChrisH.

Crane,JulioGarcia-Aguilar,MartinR.Weiser,J.JoshuaSmith,RichardTuli,andPaulB.Romesser,Abstract1-GeneralSession介绍放化疗是肛门鳞癌的一种非常有效的治疗方法疗效评估较为滞后，通常在放化疗后3-6月进行患者和医生对早期疗效评估生物标记物有浓厚的兴趣在多种肿瘤领域中ctDNA作为预后生物标记物显示出良好的前景JanetAlvarez,et

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abstract1方法回顾性研究两个机构31名连续接受根治性放化疗的肛门鳞癌的患者患者为行ctDNA检测提供了书面知情JanetAlvarez,et

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abstract1肿瘤知情的ctDNA检测对肿瘤组织进行测序以识别肿瘤突变的独特特征靶向肿瘤中发现的克隆突变为每位患者定制设计和制造个性化的mPCR分析利用个性化的方式检测患者血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在临床ctDNA检测w/Signatera方法JanetAlvarez,et

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abstract1患者，肿瘤，治疗特征患者特征性别女27(87%)男4(13%)

中位年龄（岁）61(46-79)KPS评分（中位，范围）90(70-100)HIV状态阳性1(3%)阴性17(55%)未知13(42%)吸烟史是13(42%)否18(68%)肿瘤特征T分期T1/220(65%)T3/48(26%)Tx3(9%)N分期N08(26%)N118(58%)Nx5(16%)AJCC分期I/II11(35%)III20(65%)HPV状态/p16状态阳性18(58%)阴性

2(6%)未及11(36%)治疗特征放疗剂量Gy(中位，范围)54(28-58)

放疗分割(中位，范围)27(25-29)放疗时间（中位，天）38(32-53)同步化疗5-FU/丝裂霉素5(16%)卡培他滨/丝裂霉素21(68%)卡培他滨5(16%)中位随访(n=31)32周JanetAlvarez,et

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abstract1ctDNA在非转移性肛门鳞癌中也高度可检测基线ctDNA检测否N=1是N=30成功基线ctDNA检测是N=23否N=4可检测？是N=27否N=3基线ctDNA检测阳性率85%组织不足技术失败率3%放化疗开始后获得2名患者在基线ctDNA检测前进行了切开活检JanetAlvarez,et

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abstract1I/II期与III期基线ctDNA的对比I/II期III期平均基线ctDNA水平（MTM/ml）3.2(0-16)34(0-149)HPV/p16阳性8/11(73%)10/20(50%)中位年龄6261吸烟史5/11(45%)8/20(40%)JanetAlvarez,et

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abstract1观察放化疗后提取（月）N=311-328(90%)4-620(65%)7-910(32%)10-129(29%)13-158(26%)17-242(6%)诊断放化疗开始放化疗结束放化疗后观察Natera实验室提取时间点Signatera基线Signatera治疗中期Signatera治疗后1周临床检查内镜+/-MRI年度CTCAP1-3月4-6月7-9月10-12月13-15月17-24月JanetAlvarez,et

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abstract1ctDNA转阴：治疗中期共有57%的患者在21天内实现ctDNA转阴JanetAlvarez,et

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abstract1I/II期ctDNA转阴：治疗中期73%的I/II期患者在治疗中期中位30天内实现ctDNA转阴JanetAlvarez,et

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abstract1III期ctDNA转阴：治疗中期50%的III期患者在治疗中期中位31天内实现ctDNA转阴JanetAlvarez,et

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abstract1ctDNA转阴：治疗后患者特征治疗中期转阴治疗后转阴平均基线ctDNA水平（MTM/ml）0.59(0-149)34(0.3-88.7)HPV/p16阳性9/189/13中位年龄6261吸烟史39%46%治疗特征治疗中期转阴治疗后转阴氟尿嘧啶基础+丝裂霉素89%85%氟尿嘧啶基础11%15%中位放疗剂量（Gy/分割）54/2754/2796%患者在治疗结束时转阴JanetAlvarez,et

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abstract1可检测ctDNA的患者对治疗反应明显患者特征3期至ctDNA转阴时间：96天至cCR评估时间：125天JanetAlvarez,et

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abstract1ctDNA响应和临床响应JanetAlvarez,et

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abstract1结果放化疗后3月的cCR：96%1年局部复发率：4%1年无病生存率：96%1年总生存率：100%至ctDNA转阴时间：中位30天至临床完全缓解时间：中位136天JanetAlvarez,et

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abstract1结论85%可检测率3%技术失败率能够在治疗中评估疗效ctDNA转阴优先cCR约100天需要更进一步前瞻性研究将患者高、低危分层？快速转阴对比延迟转阴对比持续阳性患者？降级治疗？JanetAlvarez,et

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abstract1基线可检测率引自文献的ctDNA方法基线可检测率文献PMID/试验瘤种样本量方法可检测率置信区间Bachetetal29438522329NGS,MethylationdigitalPCR94.8%95%(91.9%-97%)Tieetal29420226局部进展期直肠癌159肿瘤知情77%未知引自试验的ctDNA方法基线可检测率文献试验瘤种样本量方法可检测率置信区间LietalNCT02031939局部进展期直肠癌30肿瘤知情,NGS,70%未知JanetAlvarez,et

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abstract1回目录曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗难治性转移性结直肠癌：III期随机SUNLIGHT研究JosepTabernero,GeraldW.Prager,MarwanFakih,FortunatoCiardiello,EricVanCutsem,ElenaElez,FelipeMeloCruz,LucjanWyrwicz,DaniilStroyakovskiy,ZsuzsannaPapai,Pierre-guillaumePoureau,GaborLiposits,ChiaraCremolini,IgorBondarenko,DominikPaulModest,KarimA.Benhadji,RonanFougeray,CatherineLeger,NadiaAmellal,JulienTaiebAbstract4-OralSessionIII期SUNLIGHT研究的理论依据FTD/TPI是一种口服的曲氟尿苷（基于胸苷的抗肿瘤核苷酸类似物）和替匹嘧啶（一种胸苷磷酸化酶抑制剂，可以增加曲氟尿苷的生物利用度1）组合药物在3期RECOURSE研究中，三线使用FTD/TPI可以显著改善难治性mCRC患者的OS，并且具有良好的安全谱1一些2期随机和单臂研究的结果显示，FTD/TPI联合贝伐珠单抗可以改善患者的OS和PFS，并且具有可管理的安全谱2-7SUNLIGHT研究旨在确认FTD/TPI联合贝伐珠单抗对比FTD/TPI单药治疗难治性mCRC患者的疗效和安全性8JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract41.MayerRJ,etal.NEnglJMed.2015;372:1909-19.2.KubokiY,etal.LancetOncol.2017;18:1172-81.3.PfeifferP,etal.LancetOncol.2020;21:412-20.4.TakahashiT.etal.ESMOOpen.2021;6:100093.5.IshizakiT,etal.AnticancerRes.2021;41:2157-63.6.SatakeH,etal.Oncologist.2020;25:e1855-63.7.YoshidaY,etal.IntJClinOncol.2021;26:111-7.8.TaberneroJ,etal.FuthreOncol.2021;17:1977-85.FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；mCRC，转移性结直肠癌；OS，总生存；PFS，无进展生存SUNLIGHT研究设计一项针对难治性mCRC患者的（NCT04737187）开放标签、随机、3期研究分层因素地理区域（北美、欧盟，或其他地区）距首次转移诊断时间（＜18个月或

≥18个月）RAS状态（野生型或突变型）患者组织学确认的mCRC既往接受过2种治疗方案a疾病进展或不耐受已知RAS状态ECOGPS0-1R每8周随访一次影像学进展和/或生存状态FTD/TPIp.o.

35mg/m2BID(第1-5天和8-12天，每28天)贝伐珠单抗5mg/kgIV（第1和15天，每28天）

FTD/TPIp.o.

35mg/m2BID(第1-5天和8-12天，每28天)主要终点：全分析集OS次要终点：PFS、DCR、ORR、安全谱和QoL统计学考量：样本量大小：490例（每组245例）期望OSHR：0.70（降低死亡风险30%），90%的效力需要OS事件：331无期中分析计划a既往治疗需包括氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、一种抗-VEGF单克隆抗体（非必须为贝伐珠单抗），和/或一种抗-EGFR单克隆抗体（对于RAS野生型)，并且可以包括（新）辅助化疗（若在治疗期间或距末次（新）辅助治疗6个月内疾病复发）BID，一天两次；DCR，疾病控制率；ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态；EGFR，表皮生长因子受体；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比；IV，静脉注射；mCRC，转移性结直肠癌；ORR，客观缓解率；OS，总生存；PFS，无进展生存；p.o.，口服；QoL，生活质量；R，随机；VEGF，血管内皮生长因子JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4关键基线特征特征FTD/TPI

+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）年龄中位(范围)，岁＜65岁，n(%)≥65岁，n(%)62(20-84)146(59)100(41)64(24-90)129(52)117(48)性别，n(%)男性122(50)134(55)地区欧盟北美其他地区158(64)8(3)80(33)157(64)8(3)81(33)原发肿瘤位置，n(%)右侧左侧62(25)184(75)77(31)169(69)首次转移诊断至随机化时间，an(%)＜18个月≥18个月104(42)142(58)105(43)141(57)RAS状态，an(%)突变野生型171(70)75(31)170(69)76(31)既往使用抗-VEGF治疗，n(%)是188(76)188(76)既往使用贝伐珠单抗治疗，n(%)否是68(28)178(72)69(28)177(72)ECOGPS，n(%)012119(48)127(52)0106(43)139(57)1(0.4)ba来自用于随机化的交互式网络应答系统记录集。b该患者在随机化时ECOGPS评分为1，但在第1周期第1天时评估为ECOGPS2。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4全分析集OS（主要终点）FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）中位OS，月10.87.56个月OS率，%776112个月OS率，%4330CI，置信区间；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比；OS，总生存。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4预设亚组OSCI，置信区间；ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比；NE，不可评估；OS，总生存。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4全分析集PFSFTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）中位PFS，月5.62.46个月PFS率，%431612个月PFS率，%161CI，置信区间；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比；PFS，无进展生存。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4预设亚组PFSCI，置信区间；ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比；NE，不可评估；PFS，无进展生存。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4肿瘤缓解可评估患者的ORR和DCRDCR，疾病控制率；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；ORR，客观缓解率。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4至全球健康状态恶化时间FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）至全球健康状态恶化中位时间，月（范围）8.5（0.1-17.6）4.7（0.03-14.3）HR，0.50(95%CI,0.38-0.65);P＜0.001FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；全部生活质量数据将单独展示。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4ECOGPS评分恶化至≥2分的时间FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）至ECOGPS评分恶化至≥2分的中位时间，月（范围）9.3（0.03-18.0）6.3（0.03-16.1）HR，0.54(95%CI,0.43-0.67);P＜0.001CI，置信区间；ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；HR，风险比。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4总体安全性总结事件（任何原因），n(%)FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）总体AEs241(98)241(98)FTD/TPI相关AEs221(90)200(81)贝伐珠单抗相关AEs119(48)NA重度（≥3级）AEs178(72)171(70)严重AEs61(25)77(31)治疗相关死亡00导致退出研究的AEs31(13)31(13)剂量调整，n(%)FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）剂量减少40(16)30(12)剂量推迟171(70)131(53)AE，不良事件；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；NA，无法获得。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4在≥20%的患者中发生的TEAEsTEAE，n(%)FTD/TPI+贝伐珠单抗（n=246）FTD/TPI（n=246）任何级别3级或4级任何级别3级或4级中性粒细胞减少153(62)106(43)126(51)79(32)恶心91(37)4(2)67(27)4(2)贫血71(29)15(6)78(32)27(11)无力60(24)10(4)55(22)10(4)疲劳53(22)3(1)40(16)9(4)腹泻51(21)2(1)46(19)6(2)食欲减退50(20)2(1)38(15)3(1)在联合治疗组中高血压（10%vs2%）、恶心和中性粒细胞减少更为常见FTD/TPI联合贝伐珠单抗组有1例发热性中性粒细胞减少，FTD/TPI组中有6例FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；TEAE，治疗中出现的不良事件。JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4结论与FTD/TPI单药相比，FTD/TPI联合贝伐珠单抗组获得了OS和PFS的显著延长，并且改善了疾病控制是首个针对难治性mCRC患者，对比阳性对照显示出OS改善的试验在所有临床相关亚组中具有生存改善与接受FTD/TPI相比，接受FTD/TPI联合贝伐珠单抗治疗患者的基线全球健康状态恶化时间，以及ECOGPS评分从0/1分恶化至≥2分的时间显著推迟FTD/TPI联合贝伐珠单抗的安全谱可管理，且与两者单独使用的安全谱一致针对经过两线治疗后进展的难治性mCRC患者，FTD/TPI联合贝伐珠单代表了一种新的标准治疗JosepTabernero,elal.2023ASCO-GIabstract4ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态；FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶；mCRC，转移性结直肠癌；OS，总生存；PFS，无进展生存。回目录I-III期CRC切除术后循环cfDNA动力学及其对MRD检出率的影响StaceyA.Cohen,PashtoonM.Kasi,VasilyN.Aushev,DianaL.Hanna，GregoryP.Botta,SaimaSharif,GeorgiosLaliotis,VivekSharma,AliAlqahtani,SreenivasaR.Chandana,SandraKang,SaktiChakrabarti,BradleyG.Somer,AnupKasi,FarshidDayyani,MidhunMalla，AdhamJurdi,MinettaC.Lius,AlexeyAleshins,ScottKopetzAbstract5-OralSession背景循环肿瘤DNA(ctDNA)已成为CRC中强有力的预后和预测生物标志物1.2超深度测序使我们能够在非肿瘤来源的细胞外游离DNA(cfDNA)背景下检测微量的ctDNA在某些临床情况下（例如，手术后、全身治疗期间），cfDNA激增可能会降低检测灵敏度3此类事件发生后检测ctDNA的理想时机尚未确定在这里，我们介绍了cfDNA动力学和对结肠癌患者MRD检测的影响，这些患者使用Signatera™

tumor-infomed

ctDNAassay进行测试StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract51.KotaniD,etal.NatureMedicine2023

2.MallaM,etal,JClinOncol2022

3.HenriksenT,MolOncol2020分配流程图StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5*可用于完整队列的最小患者特征集：癌症类型、癌症分期、手术日期和血样日期抽取日期小于手术后14天的病例是手动确认的，然后仅包括那些(n=379)确定手术日期的患者结直肠癌患者N=33707结肠癌患者N=23992至少具有1次ctDNA结果的I-III期结肠癌N=14425*完全注释队列N=450排除：直肠，肛门，不明原发部位，N=9715排除：有未决结果或组织测序失败的患者（N=2976）IV期（N=4974）或未知分期（N=1327）未报告手术日期（N=282）或报告＞1个手术日期（N=2107）ctDNA检测的第一时间点StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5不同时间点的术后cfDNA动力学•cfDNA浓度在手术后0-2周和ACT期间显着升高，可能是由于细胞死亡和cfDNA脱落(p<0.0001)第2-4周期间的cfDNA浓度略高于第4-8周窗口期•问题：较高的cfDNA浓度是否会影响ctDNA检测灵敏度，或者是否可以有把握地在4周之前检查MRD？StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5较高的cfDNA浓度会影响ctDNA检测吗？术后即刻0-2周观察到更高的cfDNA浓度第1周：观察到ctDNA阳性的变异性第2周：ctDNA阳性与后来的时间点更加一致>2周•尽管cfDNA水平在第2-4周仍然很高，但始终检测到ctDNA，并且与第4-12周相似建议在手术后≥2周进行ctDNA检测。这些结果需要在更大的队列中进一步研究StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5ctDNA阳性样本百分比，按周计算•在第0-2周观察到ctDNA阳性频率增加•观察到第3-4周的ctDNA阳性率与随后的几周（5-6和7-8）相似(~17%)在不同时间点评估所有样本（n=样本数，而不是离散患者）*注释队列的第0-2周包括来自完全注释队列的样本+总体队列中抽取0-2周的，并通过人工审查以确认手术日期f的样本StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5多变量分析：完整队列中的样本水平ctDNA阳性StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5cfDNA浓度不影响ctDNA阳性结果>8周可能会因使用辅助化疗而混淆观察到III期疾病是ctDNA阳性的最强预测因子，其次是BRAF。这一发现与之前展示的研究一致MSI-High肿瘤患者不太可能是ctDNA阳性术后ctDNA阳性与较短的无复发生存期显著相关（完整注释队列）StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5结论StaceyA.Cohen,elal.2023ASCO-GIabstract5cfDNA浓度在术后前2周显著增加较高的cfDNA浓度不影响ctDNA检测术后第一周ctDNA高阳性。虽然受到受试者数量少的限制，但可能反映了免疫系统（后来）清除了微转移性疾病。需要进一步调查第2-4周的MRD检测显示出与第4-8周相似的敏感性标准MRD检测窗口最早可在手术后2周开始（DAY15+）回目录非TME手术方式（NOM）治疗直肠癌是否会降低治愈的机会？

OPERA3期随机试验（NCT02505750）最终手术挽救性治疗的结果ArthurSunMyintAbstract6-OralSession标准治疗T1/T2/(T3a?)N0/M0＜3cmMobilepolyp手术预后良好通常不使用放疗治疗作为标准治疗早期直肠癌T3b＜5mmN1/M0＞3cmCRM(-)T3c+/T4N2/M0＞3cmCRM(+)手术术前CRT-手术预后较差预后很差术前CRT作为标准治疗晚期直肠癌ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6治疗决策-MDT大多数结直肠癌MDT会议中不会选择器官保留，因为大多数指南中不推荐MDT推荐的方案是基于临床研究方案、指南和已发表的证据。MDT选择最适合患者的方案，而不是根据患者的选择或他们认为什么对他们重要ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6背景和方法背景对于直肠癌，非TME手术的观察和等待策略越来越受欢迎，因为可以保持生活质量且避免造瘘我们开展了一项OPERA试验，以评估递增放射剂量的接触性X射线近距离放射治疗（CXB）（Papillon）的作用本次报告了非TME手术治疗失败的最终挽救性手术治疗结果方法OPERA是一项对EBCRT（45Gy/25/5周）+口服卡培他滨（825mg/m2）+增强EBRT（9Gy/5/5天）（A组：标准治疗组）与EBCRT随后CXB增强（90Gy/3/4周）（B组：试验组）进行比较的欧洲3期随机试验ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6筛选随机A组B组新辅助放化疗+增强CAP45(5周)EBRT增强(1周)间隔(8周)B1T＜3cmCXB增强(4周)间隔(2周)CAP45(5周)间隔(3周)

B2T≥3cmCAP45(5W)间隔(2周)CXB增强(4周)间隔(3周)肿瘤缓解评估部分缓解完全缓解根治性TME局部切除等待观察最多56天14周或20/24周(接近cCR)TME、局部切除或等待观察之后3个月-24个月期间每3个月随访一次，24个月-3年期间每6个月随访一次手术随访期间…………………………………………………OPERA试验设计ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6我们如何进行Papillon?低能量X射线（50KeV）高剂量（90Gy）EQD2300-BED360体积小（＜5cc）直接针对肿瘤无附带伤害副作用少接触式放疗直接针对直肠肿瘤提供低能量（50KeV）且高剂量（30Gy）的辐射，在2周×3次的治疗中一层一层地杀伤肿瘤细胞ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6治疗部位和深度剂量Sun

Myint

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al.

Int

J

Rad

Oncol

Bio

Physics

2018;100(3):565-573高剂量ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6肿瘤控制（EBCRT

vsEBCRT+CXB）研究n最初缓解器官保留局部再生HabrGama(2014)118349%38%31%Appelt(2015)25573%73%26%Renehan(2016)3129NANA34%SunMyint(2017)420068%80%11%Habr

Gama

et

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Int

J

Rad

OncolBio

Phys(2014);88(4):828-828Apelt

et

al.

Lancet

Oncology(2015);16(8):919-927Renehan

et

al.Lancet

Oncology(2016):2:174-183SunMyint

et

al.

B

J

Radiology(2017)90:1080ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6为什么Papillon有效Papillon剂量增加会提高肿瘤缓解率D50%=92GyEQD2（95%CI79-145Gy）CXB30Gy=100-150Gy(EQD2).BED90Gy=360-630.EBRT不能提供如此高的放射剂量接触性X线近距离放射治疗标准剂量A

Appelt

et

al.Int

J

Rad

Oncol

Bio

Physics

2013;85:74ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6方法分别于14、20、24周时对患者进行评估。对cCR患者采取观察等待策略，对cCR后存在残留病灶或复发的患者给予手术治疗（TME或局部切除）ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6评估：OPERA-B1组（＜3cm）cT1/cT2cN0患者接受3次CXB后的内镜下缓解80%退缩无残余肿瘤ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6结果2015年7月至2020年6月，148例患者被随机分组，其中141例可评估中位年龄为68岁，88例（61%）为男性A组（采用EBRT治疗的标准治疗组）有69例患者，B组

（采用增强CXB治疗的试验组）有72例患者中位随访38.2个月（95%CI:

34.2-42.5）24周时，A组有44例（44/69，64%）和B组有66例（66/72，92%）患者达到临床完全缓解（cCR）A组和B组分别有46例和20例患者需要手术47%（66/141）的患者在达到cCR后因怀疑肿瘤残留或有局部再生，而进行了手术59%（39/66）的患者进行了TME手术41%（27/49）的患者进行了局部切除ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6A组和B组的复发率累积TME率(%)月A组B组ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

638个月时局部治疗失败的手术挽救性治疗结果总计(%)N=141A组(%)N=69B组(%)N=72总手术量66/141(47)46/66(70)20/66(30)TME（APR+AR）39/141(28)26/39(67)13/39(33)局部切除27/141(19)20/27(74)7/27(26)手术死亡率0/660/460/20R0切除率(81)(88)NA造瘘率(12)(15)(10)ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6直肠癌<3cm患者组的器官保留率J.

P.

Gerard

et

al.

J

Clin

Oncol

2022;40.器官保留率率(%)月月ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6当A1组（＜3cm）和B1组（＜3cm）比较时，两组器官保留（OP）率分别为63%vs.97%(HR：0.072(95%CI0.0093-0.57P=0.0123)A组和B组的器官保留（无TME-造瘘）患者的3年生存率分别为57%vs.79%(P=0.0026)结论38周的OPERA试验数据表明，cT2-cT3a-b直肠癌的非手术治疗是可行的，那些需要手术的患者可以在不影响治愈机会的情况下获得挽救性治疗＜3cm的直肠癌，先CXB后EBCRT可显著改善患者的OP率应该与希望避免手术和造瘘的患者讨论该方案希望未来我们的3期随机试验结果能够作为1级证据改变实践，为希望避免手术和造瘘的患者提供替代治疗方案ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6回目录OPERA-初步结果SunMyintetal.JCO2021;39(3).sup12ArthurSunMyint.2023ASCO-GI

abstract

6一项II期临床试验NRG-GI002的长期结果:全程新辅助治疗(TNT)用于局部晚期直肠癌(LARC)ThomasJ.George,GregYothers,OsamaE.Rahma,TheodoreS.Hong,MarciaMcGoryRussell,Y.NancyYou,WilliamParker,SamuelA.Jacobs,PeterC.Lucas,LindaH.Colangelo,MarcJGollub,WilliamA.Hall,LisaA.Kachnic,MadhuriBajaj,HowardM.Gross,RichardA.Peterson,JenniferAnneDorth,NamrataVijayvergia,NormanWolmarkAbstract7-OralSession背景：三段式治疗范例全程新辅助治疗(TNT)是一种被广泛接受的实践选择，确保高危患者接受全身治疗设计NRG-GI002试验以快速评估可用于TNT中的新药物的疗效放化疗手术pCR~20%化疗T3~4或淋巴结阳性直肠癌25-70%未接受全身辅助化疗O'ConnellMJ,etal.JClinOncol/2014;1927-34KhrizmanP,etal.JClinOncol2013;30-8RohM,etal.JClinOncol2009;5124-30SauerR,etal.NEnglJMed2004;1731-40ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002(TNT研究)设计：

嵌套式随机II期实验非常高危的II/III期-肿块距肛缘近-肿块大-N2-需要进行APR局部晚期直肠癌R根据cT及cN分期进行分层FOLFOX×8XRT+卡培他滨手术FOLFOX×8XRT+卡培他滨+维利帕尼手术FOLFOX×8XRT+卡培他滨+帕博利珠单抗手术FOLFOX×8+?XRT+卡培他滨+?手术通过方案修正增设研究组EA1EA2NCT02921256ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002TNT研究设计所有组:mFOLFOX6*x8个周期，3-4周后用50.4Gy剂量进行放疗(4500cGy，5周内25次+540cGy，3次增强)，放疗同时予卡培他滨825mg/m2POBID，8-12周后进行全直肠系膜切除术(APR或LAR)EA1:假设-PARPi可以增强放疗诱导的合成致死性维利帕尼400mgPOBID，从放疗第一天到最后一天EA2:假设-放疗可以通过释放新抗原和上调免疫原性细胞表面标记物来增强抗肿瘤免疫原性帕博利珠单抗200mgIV每3周x6次，从放疗的第一天开始*mFOLFOX6方案:奥沙利铂85mg/m2IV第1天+亚叶酸钙400mg/m2IV第1天+5-FU400mg/m2IV，随后bv5-FU2400mg/m2连续输注超过46小时每2周ThomasJ.George,et

al.2023

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abstract7入组标准活检证实II期或IlI期直肠腺癌ECOGPS0-2肿瘤必须是局部进展(至少以下一点):-远端位置：cT3-4距肛缘≤5cm，任意N(通过MRI、ERUS/盆腔CT扫描或DRE测量确定)-肿块大：任何cT4，大部分肿瘤距离肛缘<12cm，或MRI或ERUS/盆腔CT扫描显示肿瘤毗邻直肠系膜筋膜(定义为距离3mm以内)-高转移风险：≥4个区域淋巴结(cN2)-不适合在新辅助治疗前进行保留括约肌的手术(按主诊医师计划)EUS或MRI(优先)诊断原发肿瘤分期器官功能充足，未接受过治疗，适合进行手术切除ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7研究终点及统计学考量主要终点:直肠新辅助(NAR)评分(降期量化)H0:NAR评分平均值=14.32(来源于GCR3和CONTRE研究)HA:实验组目标NAR评分降低4.70分(HA:NAR平均值=9.62)-增加5分，HR为1.045=1.22，减少5分，HR为1/1.22=0.82，即死亡的HR大致降低18%，5年OS绝对增加3.3%单侧I类错误α=0.10;II类错误β=0.20(把握度=80%)可评估样本量:79例患者/组(考虑10%的患者脱落=87例患者/组)双边p值经由意向治疗(每个EA与对照组比较)进行终点分析次要终点pCR,cCR率;OS,DFS;毒性;切缘阴性率、局部复发率、括约肌保留率；依从性；治疗完成率探索预测疗效和远期复发的分子标志物ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002研究入组GeorgeTJ,etal.JClinOncol,2019(suppl:abstr3505)RahmaOE,etal.JAMAoncol.2021Aug1;7(8):1225-1230月NCT02921256EA1(维利帕尼)于2016年10月启动，2018年2月关闭ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002研究入组月在此报道所有组/患者的最新短期结果，及首次报道长期结果EA1(维利帕尼)于2016年10月启动，2018年2月关闭EA2(帕博利珠单抗)于2018年8月启动，并于2019年5月关闭GeorgeTJ,etal.JClinOncol,2019(suppl:abstr3505)RahmaOE,etal.JAMAoncol.2021Aug1;7(8):1225-1230NCT02921256ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002研究入组：EA1的基线特征对照组维利帕尼总计N=88%N=90%N=178%性别女2933.02932.25832.6男5967.06167.812067.4年龄（岁）＜503135.22527.85631.550-592933.03336.76234.860-692022.72730.04726.4＞7089.155.6137.3人种美国印第安人或阿拉斯加原住民11.100.010.6亚洲人22.388.9105.6黑人或非裔美国人44.577.8116.2夏威夷土著或其他太平洋岛民00.011.110.6未报告/未知55.633.384.5白种人7686.47178.914782.6种族西班牙裔或拉丁裔33.422.252.8非西班牙裔或拉丁裔8495.58594.416994.9未报告00.022.221.1未知ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002研究入组：EA1的基线特征对照组维利帕尼总计N=88%N=90%N=178%远端位置否2730.73640.06335.4是6169.35460.011564.6肿块大否3337.54145.67441.6是5562.54954.410458.4N2否5259.14954.410156.7是3640.94145.67743.3适合保留括约肌手术否5461.43538.98950.0是3438.65561.18950.0cN分期N02123.92123.34223.6N13135.22831.15933.1N23640.94145.67743.3cT分期T1/T211.133.342.2T36068.26370.012369.1T42730.72426.75128.7ThomasJ.George,et

al.2023

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abstract7NRG-GI002(EA1)：更新结果第一次比较(EA1)-中位随访:EA1=3.5年结局对照（n=80）维利帕尼（n=90）统计P值（*Logrank）NAR评分平均值12.595%CI(9.7,15.2)平均值13.395%CI(10.1,16.5)平均值差-0.895%CI(-5.0,3.3)0.813年DFS67%29个事件60%38个事件HR=1.3695%CI(0.83,2.25)0.23*3年OS92%7例死亡85%14例死亡HR=2.1395%CI(0.86,5.29)0.10*其他次要终点对照维利帕尼P值pCR21.6%33.8%0.14cCR28.2%33.3%0.60R0切除85.1%83.1%0.82SSS52.5%59.3%0.43SSS：保留括约肌手术ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002(EA1)：事件-时间结果分析ThomasJ.George,et

al.2023

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abstract7NRG-GI002研究入组：EA2的基线特征对照组维利帕尼总计N=95%N=90%N=185%性别女2930.53033.35931.9男6669.56066.712668.1年龄（岁）＜503031.62527.85529.750-592829.53336.7613360-693031.627305730.8＞7077.455.6126.5人种美国印第安人或阿拉斯加原住民亚洲人44.233.373.8黑人或非裔美国人66.322.284.3未报告/未知66.377.8137白种人7781.17785.615483.2种族西班牙裔或拉丁裔55.3910147.6非西班牙裔或拉丁裔8387.47886.716187未报告44.222.263.2未知ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002研究入组：EA2的基线特征对照组维利帕尼总计N=95%N=90%N=185%远端位置否2728.42527.85228.1是6871.66572.219971.9肿块大否4042.13033.37037.8是5557.96066.711562.2N2否5861.15561.111361.1是3738.93538.97238.9适合保留括约肌手术否4446.34145.68545.9是5153.74954.410051.1cN分期N02223.22022.24222.7N13637.93538.97138.4N23738.93538.97238.9cT分期T1/T255.344.494.9T36871.66774.413573T42223.21921.14122.2SSS：保留括约肌手术ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7NRG-GI002(EA2)：更新结果第一次比较(EA2)-中位随访:EA2=3.15年结局对照（n=95）帕博利珠单抗（n=90）统计P值（*Logrank）NAR评分平均值14.495%CI(11.1,17.7)平均值11.595%CI(8.5,14.5)平均值差2.995%CI(-1.6,7.3)0.213年DFS64%33个事件64%31个事件HR=0.9595%CI(0.58,1.55)0.82*3年OS87%13例死亡95%6例死亡HR=0.3595%CI(0.12,1.00)0.04*其他次要终点对照帕博利珠单抗P值pCR29.4%31.9%0.75cCR13.6%13.9%0.95R0切除89.4%94%0.36SSS71%59.4%0.15SSS：保留括约肌手术ThomasJ.George,et

al.2023

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abstract7NRG-GI002(EA2)：至事件结局的事件ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7结论NRG-GI002作为一项多机构国家临床试验，提供了全程新辅助治疗(TNT)结果数据，为未来LARC试验提供了参照无论是维利帕尼或帕博利珠单抗用于TNT时，未经挑选患者的短期预后均无显著改善尽管帕博利珠单抗用于TNT在NAR评分、其他短期结果或DFS方面没有显著改善，但与3年OS改善相关肿瘤和循环生物标志物的分子研究正在进行中，以确定可能受益于这些靶向治疗的亚组(包括dMMR)ThomasJ.George,et

al.2023

ASCO-GI

abstract7回目录全球3期、随机、双盲、安慰剂对照FRESCO-2研究中呋喹替尼的健康相关生活质量(HRQoL)AlbertoF.Sobrero,ArvindDasari,SaraLonardi,RocioGarcia-Carbonero,ElenaElez,TakayukiYoshino,JamesC.Yao,PilarGarcia-Alfonso,JuditKocsis,AntonioCubillo,AndreaSartore-Bianchi,TarohSatoh,ViolaineRandrian,JiriTomasek,GeoffChong,ZhaoYang,WilliamR.Schelman,MarekK.Kania,JosepTabernero,CathyEng

Abstract67-Poster背景难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者的有效治疗方案仍然存在高度未被满足的需求；呋喹替尼是一种口服、高选择性、强效的VEGFR-1，-2，和3酪氨酸激酶抑制剂，基于FRESCO研究结果在中国获批上市1；FRESCO-2（NCT04322539）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期研究，在既往多线治疗的mCRC患者中（中位既往系统性治疗线数为5线），与安慰剂对比，证明了呋喹替尼的安全性和有效性2；中位总生存期（OS）延长2.6月（7.4月VS4.8月;HR=0.66[95％Cl，0.55-0.80]；p<0.001）中位无进展生存期（PFS）延长1.9月（3.7月VS1.8月；HR=0.32[95％Cl，0.27-0.39];p<0.001）FRESCO-2研究中最常见的不良事件（呋喹替尼vs安慰剂）：高血压：36.8％vs8.7％（≥3级：13.6％vs0.9％）乏力：34.0％vs22.6％（≥3级：7.7％vs3.9％）手足综合症：19.3％vs2.6％（≥3级：6.4％vs0％）在这里，我们首次报告了FRESCO-2研究预先计划的健康相关生活质量(HRQOL)分析。AlbertoF.Sobrero,et

al.2023ASCO-GI

abstract

67SunQetal.CancerBiolTher2014;15:1635-45.DasariAetal.ESMO2022.LBA25研究设计研究设计：来自美国、欧洲、日本和澳大利亚共124家中心的符合条件的患者按2：1随机分组接受呋喹替尼或匹配的安慰剂治疗，5mg每日1次口服，服药3周，停药1周，每28天为一周期，联合最佳支持治疗；随机化是通过基于分层因素的交互式网络响应系统集中完成的，包括：既往治疗（曲氟尿苷/替匹嘧啶vs瑞戈菲尼vs两者都有），RAS突变状态（野生型vs突变型）和转移性疾病持续时间（≤18个月vs＞18个月）；入组患者需要既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗，接受过抗VEGF治疗，且RAS野生型患者接受过抗EGFR治疗。患者还需满足曲氟尿苷/替匹嘧啶和/或瑞戈菲尼治疗进展或不能耐受。如果有指征，患者还需要接受过免疫检查点抑制剂或BRAF抑制剂治疗；主要终点为OS，次要终点包括PFS、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、安全性以及