癌症的个体化治疗区别

癌症的个体化治疗区别第1页，共37页，2023年，2月20日，星期一SirWilliamOsler(1849-1919)1892年的医学实践“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”20101892年的医学实践第2页，共37页，2023年，2月20日，星期一目前的临床实践–问题多多第3页，共37页，2023年，2月20日，星期一选择和不选择第4页，共37页，2023年，2月20日，星期一EGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLCLungadenoEGFRM+：44.1%(113/256)*Non-smokerM+：43.3%(84/194)*FemaleM+：42.7%(76/178)*Lungnon-adenoEGFRM+：8.9%(18/202)SmokerM+：15.3%(37/242)MaleM+：22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P<0.00001第5页，共37页，2023年，2月20日，星期一Intron1allele≤16MST：20月

>16MST：11月

P=0.039SNP作为Iressa疗效的预测因子第6页，共37页，2023年，2月20日，星期一原发耐药：Exon19缺失&MET扩增同时存在，30天进展原发耐药：Exon21突变&T790M突变同时存在，疾病稳定55天获得性耐药：Exon19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M突变TKI耐药的生物标志物第7页，共37页，2023年，2月20日，星期一TKI之原发耐药c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-naïveNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吴一龙,unpublisheddata第8页，共37页，2023年，2月20日，星期一预测EGFRTKI治疗效果靶点基础EGFR表达EGFR基因扩增EGFR突变（敏感和耐药）和其他信号通路的相互作用Her3c-Met下游信号

kRasPTENPI3K/Akt未知皮疹第9页，共37页，2023年，2月20日，星期一EGFRTKI治疗的选择对象有效率不加选择的中国患者30％根据临床特征选择优势人群50％根据EGFR敏感基因选择+耐药基因选择70-80％80-95%第10页，共37页，2023年，2月20日，星期一ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009第11页，共37页，2023年，2月20日，星期一开启NSCLC分子分类的大门：

我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席第12页，共37页，2023年，2月20日，星期一NSCLC的分子靶向治疗

PhaseIII期临床试验的资料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs

-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs

-Cetuximabin1st-lineEGRF+

(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs

-Bevacizumabin1st-linenonSquamous

(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-Sunitinib

ProteasomeIsHDACmTORIs无效有效未决EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactor第13页，共37页，2023年，2月20日，星期一EML4-ALK基因融合预测ALK受体激酶抑制剂的疗效第14页，共37页，2023年，2月20日，星期一第15页，共37页，2023年，2月20日，星期一第16页，共37页，2023年，2月20日，星期一第17页，共37页，2023年，2月20日，星期一中国的EML4-ALK发生率总发现率：

12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鳞癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009第18页，共37页，2023年，2月20日，星期一CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非选择的时代已经过去？第19页，共37页，2023年，2月20日，星期一腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类观点小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)

腺癌 鳞癌 大细胞癌第20页，共37页，2023年，2月20日，星期一腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突变肺腺癌的分子分类第21页，共37页，2023年，2月20日，星期一腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFR2004:发现EGFR突变肺腺癌的分子分类第22页，共37页，2023年，2月20日，星期一腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类第23页，共37页，2023年，2月20日，星期一KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp

药物敏感性突变

G719X,exon19del,L858R,L861Q

药物继发性耐药（1年）

exon20dup药物继发性耐药（2年）

L747S,D761Y,T854A,T790M

METamplification2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类第24页，共37页，2023年，2月20日，星期一肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变预测EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRa

amplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?第25页，共37页，2023年，2月20日，星期一肿瘤临床的理想状态?真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最佳的临床获益如何做到？寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子第26页，共37页，2023年，2月20日，星期一OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals

PredictingdistantdiseaserecurrenceIdentifypatientsbestbenefitingfromtreatmentsAvoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit第27页，共37页，2023年，2月20日，星期一例2:UGT1A1预测Irinotecan毒性AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚第28页，共37页，2023年，2月20日，星期一目前对PGx和粒细胞减少症关系的了解组别发生率毒性危险所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)第29页，共37页，2023年，2月20日，星期一分子标志物的检测方法蛋白表达免疫组化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表达assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷贝数fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因测序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前仅IHC、FISH和ELISA在临床常规使用–其他方法仅限于实验室研究第30页，共37页，2023年，2月20日，星期一RRM1和ERCC1是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.预后因子第31页，共37页，2023年，2月20日，星期一

完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者则不能获益预测因子第32页，