右美托咪定在肾科ICU应用经验分享

右美托咪定在肾科ICU应用南京军区南京总医院许书添现在是1页\一共有67页\编辑于星期一内容提要肾科ICU镇静镇痛1右美托咪啶肾科ICU应用3药物选择2现在是2页\一共有67页\编辑于星期一疼痛--自身伤病、气管及其它各种插管、长期卧床、保护性制动……环境--灯光长明，昼夜不分，各种噪音、睡眠剥夺、邻床病人的抢救或去世……忧虑--疾病预后、死亡恐惧、费用、对家人的思念与担心……现在是3页\一共有67页\编辑于星期一重症患者的心理对未来命运的忧虑隐匿性疼痛自身严重疾病的影响环境因素现在是4页\一共有67页\编辑于星期一应激环境NOISE!现在是5页\一共有67页\编辑于星期一疾病因素现在是6页\一共有67页\编辑于星期一应激产生不良影响应激源身体不适心理不适应激反应焦虑、躁动自行拔管伤口裂开血压升高心律失常心肌缺血神经内分泌紊乱氧供氧耗现在是7页\一共有67页\编辑于星期一镇静是ICU治疗最基本的环节使危重病患者维持在一个理想的舒适和安全水平是所有危重病临床医生的普遍追求和目标......使用镇静药保持患者安全和舒适是ICU治疗最基本的环节。

————《美国危重病患者镇静镇痛药物持续应用的临床实践指南》现在是8页\一共有67页\编辑于星期一镇静应作为ICU病人的常规治疗重症医学工作者应该时刻牢记，我们在抢救生命、治疗疾病的过程中，必须同时注意尽可能减轻病人的痛苦与恐惧感，使病人不感知或者遗忘其在危重阶段的多种痛苦,并不使这些痛苦加重病人的病情或影响其接受治疗。故此，镇痛与镇静应作为ICU内病人的常规治疗。

——《ICU病人镇痛镇静治疗指南》现在是9页\一共有67页\编辑于星期一重症患者镇痛镇静治疗指征

1．疼痛2．焦虑3．躁动4．谵妄5．睡眠障碍现在是10页\一共有67页\编辑于星期一镇痛镇静治疗应作为ICU治疗的重要组成部分

消除焦虑和紧张

增加镇痛效果

帮助睡眠

增加病人对气管插管和机械通气的耐受

允许有创伤性治疗监测操作的开展

消除不良的记忆，减轻痛苦

减轻机体应激反应，保护脏器的功能现在是11页\一共有67页\编辑于星期一ICU医生的追求与目标舒适和安全现在是12页\一共有67页\编辑于星期一2013镇静IPAD指南对于接受机械通气的成年ICU患者，建议使用非苯二氮卓类(镇静药物（异丙酚[propofol]或右美托咪定[dexmedetomidine]）而不是苯二氮卓类(benzodiazepine)药物（咪达唑仑[midazolam]或劳拉西泮[lorazepam]），以改善临床预后(+1A)。既往指南推荐短期镇静可考虑使用苯二氮卓，而长时间镇静建议使用异丙酚无论镇静时间长短，新指南不再推荐使用苯二氮卓类药物，转而推荐异丙酚或右美托咪啶现在是13页\一共有67页\编辑于星期一谵妄治疗（2013IPAD指南）对于有发生谵妄危险的接受机械通气治疗的成年ICU患者，与输注苯二氮卓类药物相比，输注右美托咪定可能减少谵妄的罹患率(B)。现在是14页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶

(dexmedetomidine)(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑

右美托咪啶现在是15页\一共有67页\编辑于星期一肾上腺素能受体现在是16页\一共有67页\编辑于星期一高选择性α2-肾上腺素受体激动剂右美托咪啶与α2和α1受体的亲和力比率为1620:1作用于突触前α2受体，负反馈调节突触前递质的释放现在是17页\一共有67页\编辑于星期一作用机制右美托咪啶减少去甲肾上腺素的释放，降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞的活性，降低交感神经系统的活性发挥镇静、催眠，抗焦虑作用蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系现在是18页\一共有67页\编辑于星期一作用机制KamibayashiT,etal.Anesthesiology,2000,93:1345–1349镇静、催眠---蓝斑核抗伤害性感受---脊髓后角抗交感活性---中枢现在是19页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定独特的镇静睡眠机制不同种类催眠药物并非聚到睡眠通路的同一位点：-α2激动剂作用于脑干蓝斑核α2肾上腺素能，通过调节负责觉醒作用的神经核团的活性而产生睡眠效应---自然睡眠，不破坏睡眠结构-拟GABA药物作用于下丘脑(苯巴比妥)α2激动剂与拟GABA药物引起不同性质的催眠反应现在是20页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定镇痛作用机制激动脊髓后角α2受体，抑制感觉神经递质(如P物质)的释放；通过激动α2c受体亚型与阿片类药协同作用；与胆碱能、嘌吟及五羟色胺疼痛系统相互作用有关；右美单独不能满足ICU病人镇痛的需要，它只能降低吗啡的用量（50%）。降低阿片类药的副作用初级传入纤维硬膜外或鞘内注射α2激动剂皮层丘脑中脑延髓投射神经元脊髓现在是21页\一共有67页\编辑于星期一消除半衰期短---适于ICU镇静

分布半衰期(t1/2)约为6分钟清除半衰期(t1/2)约为2小时稳态分布容积(Vss)约为118升清除率约为39L/h现在是22页\一共有67页\编辑于星期一临床使用镇静药物对比现在是23页\一共有67页\编辑于星期一Alpha-2受体激动剂可乐定选择性2:1

200:11三室药代动力学模型t1/210mint1/28hrs1口服，贴片和硬膜外2抗高血压1辅助镇痛1右美托咪定选择性2:1

1620:13三室药代动力学模型t1/26mint1/22hrs3静脉制剂3镇静－镇痛31.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.现在是24页\一共有67页\编辑于星期一主要药代动力学参数t1/26mint1/22hr时量相关半衰期（CSHT,t1/2cs）随着输注时间延长而明显延长持续输注10min，t1/2cs:4min持续输注8hr，t1/2cs:250min提示：长时间输注后清除变得缓慢现在是25页\一共有67页\编辑于星期一主要药效动力学指标起效时间：10~15min作用高峰：25~30min起效比较缓慢输注过程不宜频繁更换输注浓度现在是26页\一共有67页\编辑于星期一5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsModerate,0.6Low,0.2PlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BIS

HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699右美托咪定：ICU镇静中唤醒现在是27页\一共有67页\编辑于星期一总结：右美托咪定镇静的优点有明确的量效关系镇静过程容易被唤醒病员合作配合医护人员有助于评估病人的全身状况：循环系统、呼吸系统等减轻隔绝感呼吸抑制轻微镇痛药物的用量明显减少可以逆转（atipamezole，阿替美唑）现在是28页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定的镇痛作用镇痛作用机制比较复杂脊髓背角的2受体心理和情感因素硬膜外注射快速弥散进入脑脊液5~20min显效全身用药镇痛效果报道不一致明显的阿片类药物的节俭作用，阿片类药物的用量可以减少50%现在是29页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定对呼吸的影响类似于自然睡眠对呼吸的影响减少分钟通气量保持对二氧化碳增高的通气反应不增强阿片类药物的呼吸抑制支气管扩张呼吸中枢驱动力降低上呼吸道梗阻现在是30页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定对心血管功能的影响Alpha-2受体激动剂的心血管作用阻断交感活性降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递血压降低心率减慢现在是31页\一共有67页\编辑于星期一静脉注射右美托咪定出现两相反应第一相：血压增高，心率减慢机制：激动突触前2B和突触后

1受体第二相：典型的突触前

2受体激动血压下降心率减慢现在是32页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定适应证（FDA,USA）1999ICU气管插管机械通气患者24hrs镇静2008非插管患者术前和术中或检查时镇静现在是33页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定适应证（SFDA,China）2009年6月（新晨制药申报）用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静现在是34页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定的临床应用（1）全麻诱导：血流动力学平稳诱导前给与负荷剂量0.5~1.0g/kg（10~15min）全麻维持：与全身麻醉药物有明显的协同作用持续泵注0.2~0.4g·kg-1·h-1

全麻苏醒预防苏醒期躁动手术结束前40分钟给予负荷剂量：0.8g/kg如术中持续静脉泵注，手术结束前40~60分钟停药现在是35页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定的临床应用（2）区域阻滞时镇静持续泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1

有创检查镇静负荷剂量1g/kg维持剂量0.2~0.7g·kg-1·h-1

重症机械通气患者镇静持续泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1，通常0.4g·kg-1·h-1使用时间不超过72小时现在是36页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定的临床应用（3）特殊人群或手术的应用困难插管和纤支镜检查时镇静功能神经外科手术麻醉维持期用药心血管手术麻醉中应用孕产妇：不推荐使用小儿：不推荐说明书以外的使用肝肾功能障碍患者阿片类药物或酒精成瘾引起的撤药综合征患者术后谵妄的老年患者

现在是37页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定的临床应用（4）说明书以外的使用（得到重视）右美托咪定：处理气道问题纤支镜插管镇静拔除气管导管，预防苏醒期躁动清醒镇静清醒开颅颈动脉内膜剥脱术婴幼儿和儿童（甚至包括成年人）拔管前预防躁动处理撤药综合征酒精、阿片、精神依赖药物、ICU镇静剂依赖等现在是38页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪定慎用于老年病人主要在肾脏排泄，老年人的肾功能降低＞65岁使用时易出现低血压和心动过缓降低剂量低血容量传导障碍肝肾功能减退糖尿病和慢性高血压使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物怀孕及哺乳期妇女18岁以下的青少年安全性未经证实现在是39页\一共有67页\编辑于星期一镇痛和镇静药物选择镇痛镇静治疗包括两方面：即药物治疗和非药物治疗。实施镇痛镇静治疗之前，应尽可能以非药物手段祛除或减轻导致疼痛、焦虑和躁动的诱因。镇痛与镇静治疗并不等同，对于同时存在疼痛因素的患者，应首先实施有效的镇痛治疗。镇静治疗原则是在已祛除疼痛因素的基础之上帮助患者克服焦虑，诱导睡眠和遗忘的进一步治疗现在是40页\一共有67页\编辑于星期一镇静药理想的镇静药应具备以下特点：

起效快；

剂量-效应可预测；

半衰期短，无蓄积；

对呼吸循环抑制最小；

代谢方式不依赖肝肾功能；

抗焦虑与遗忘作用同样可预测；

停药后能迅速恢复等。但目前尚无药物能符合以上所有要求。目前ICU最常用的镇静药物为苯二氮革类和丙泊酚(propofol)。现在是41页\一共有67页\编辑于星期一ICU常用镇静药物的药理现在是42页\一共有67页\编辑于星期一镇静作用右美托咪定VS丙泊酚镇静治疗方案一项多中心，随机研究研究结果显示：右美托咪啶可提供与丙泊酚相当的镇静评级右美托咪定（n=148）负荷剂量1μg/kg，缓慢静注超过20分钟，维持剂量0.2-0.7μg/kg/h。丙泊酚（n=147）两组通气过程中Ramsay评分≥3，拔管后Ramsay评分≥2HerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584现在是43页\一共有67页\编辑于星期一镇静作用30例术后患者，分别接受右美托咪啶μg/kg/h或安慰剂研究结果显示：右美托咪啶降低异丙酚的需要量(p<0.01)TriltschAE,eta1.CritCareMed,2002,30:1007-1014维持BIS（双向脑电监测）目标值：机械通气时60-70脱机过程中65-95脱机后85-95现在是44页\一共有67页\编辑于星期一镇痛作用Coldpressortest(handimmersedinicewaterfor1min).Dexmedetomidineprovidedanalgesiaduringandfor1haftertheinfusionperiodHallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705现在是45页\一共有67页\编辑于星期一与吗啡的镇痛效果相比34例手术患者，手术结束前分别给予右美托咪啶或吗啡结果：使用右美托咪啶，患者术后对吗啡的需求减少66%。ArainSR,eta1.AnesthAnalg,2004,98:153-158现在是46页\一共有67页\编辑于星期一降低血浆去甲肾上腺素浓度血浆去甲肾上腺素浓度TalkeP,etal.AnesthAnalg,2000,90:834–839血管手术患者41例，输注右美托咪啶或安慰剂。右美托咪啶安慰剂结果：右美托咪啶降低血浆去甲肾上腺素浓度。现在是47页\一共有67页\编辑于星期一无呼吸抑制作用右美托咪啶无呼吸抑制作用Venn,RM,etal.CritCare,2000,4:302–308右美托咪啶安慰剂33例已拔管术后ICU患者使用右美托咪啶(n=16)、安慰剂(n=17)现在是48页\一共有67页\编辑于星期一肾功能对药代动力学影响小严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)药物清除半衰期缩短镇静深度增加DeWolfAM,etal.AnesthAnalg,2001,93:1205–1209现在是49页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶在ICU中的应用(一)镇静与镇痛(二)治疗谵妄现在是50页\一共有67页\编辑于星期一(一)镇静与镇痛“可唤醒”的镇静状态无呼吸抑制作用减少阿片类药物的用量现在是51页\一共有67页\编辑于星期一Dexmedetomidine-BasedVersusPropofol-BasedSedationRegimensPropofolpatientsrequired4timesthemeandoseofmorphinewhileintheICUHerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584现在是52页\一共有67页\编辑于星期一(二)降低谵妄发生率，新版指南推荐治疗谵妄的有效药物降低谵妄的发生率用于治疗谵妄有其优越性现在是53页\一共有67页\编辑于星期一谵妄---ICU机械通气患者死亡的独立预测因素ElyEW,eta1.JAMA,2004,291:1753-1762.ICU住院期间出现谵妄的患者6个月内死亡风险增加3倍，且ICU留置时间延长现在是54页\一共有67页\编辑于星期一降低谵妄的发生率多中心的随机对照研究表明：与咪达唑仑相比,右美托咪啶明显降低谵妄的发生率咪达唑仑组：76.6%右美托咪定组：54%RikerRR,etal.JAMA,2009,301:489-499现在是55页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶与异丙酚、咪达唑仑比较3种镇静方案中，右美托咪啶能显著降低谵妄的发生率MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217现在是56页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶与吗啡比较306例老年心脏术后患者，给予右美托咪啶或吗啡右美托咪啶减少谵妄的病程，降低需要主动脉球囊反搏患者谵妄的发生率ShehabiY,etal.Anesthesiology,2009,111:1075-1084现在是57页\一共有67页\编辑于星期一治疗谵妄较氟哌啶醇优越右美托咪啶组患者平均拔管时间明显缩短(19.9VS42.5h,P=0.016)新版指南明确建议：在成人ICU的与酒精或苯二氮卓类药物戒断无关的谵妄患者持续输注右美托咪定，而不是苯二氮卓类药物进行镇静，以在此类患者缩短谵妄的持续时间（+2B）。20例谵妄、躁动机械通气的患者，分别给予右美托咪啶或氟哌啶醇现在是58页\一共有67页\编辑于星期一ICU中右美托咪啶常用给药方案以50kg的体重为例：1支艾贝宁（规格：2ml:200μg）稀释到48ml0.9%的氯化钠水溶液或者5%的葡萄糖水溶液至浓度为4μg/ml，12h内。或：2支艾贝宁稀释到46ml0.9%的氯化钠水溶液或者5%的葡萄糖溶液至浓度为8μg/ml，24h内。维持剂量0.2-0.7μg/kg/h(建议从0.4μg/kg/h开始滴定)与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，可减少其他镇静镇痛药物的用量。现在是59页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶副作用与应用限制副作用低血压、心动过缓和窦性停搏暂时性高血压应用限制严重肝功能损伤心脏传导阻滞，严重的心功能不全现在是60页\一共有67页\编辑于星期一右美托咪啶心血管不良反应12例机械通气患者，平均右美托咪啶应用时间达33h右美托咪啶心血管不良反应主要发生在静脉输注负荷剂量时VeenRM,etal.IntensiveCareMed,2003,29:201–207现在是61页\一共有67页\编辑于星期一常见不良反应处理方式低血压：收缩压<80mmHg,舒张