药理学（全套课件下501P）

第二十一章抗高血压药药理学教研室抗高血压药原发性高血压:90%-95%继发性高血压:5%-10%抗高血压药的分类利尿降压药交感神经抑制药中枢降压药神经节阻断药去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药肾上腺素受体阻断药抗高血压药的分类

肾素―血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素II受体阻断药肾素抑制药钙拮抗药血管扩张药新型抗高血压药肌细胞中钙离子减少临床应用：不同程度：C.诱导动脉壁产生激肽、常用抗高血压药1.利尿降压药:氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

利尿降压药早期通过减少钠和体液潴留，降低血容量使血压下降。长期使用则可降低血管阻力。A.持续排钠作用导致平滑PG等扩血管物质的高血压（小剂量25mg/d）.B.持续降低细胞外液容量注意：伴有糖代谢或脂质代谢紊乱者不能使用。1.利尿降压药:氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

长期用药特点：心排血量不变不引起体位性低血压无钠水潴留现象不易产生耐受性由于血容量减少可导致血浆肾素活性增高不降低肾血流量；无降压急剧，持续时间短，血压波动大，耐受性的改变。2.钙拮抗剂：硝苯地平(nifedipine)阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低。对心脑肾等血流量影响较大。体位性低血压；无钠水潴留，无耐受性；不引起脂代谢和G.S除硝苯地平外，此类药物还有长效类的氨氯地平3.受体阻断药:普萘洛尔(propranolol)减少心输出量抑制肾素分泌,降低血浆AngII和醛固酮水平降低外周交感神经活性中枢降压作用改变压力感受器的敏感性增加前列环素的合成。3.受体阻断药:普萘洛尔(propranolol)长期用药特点心率减慢、心输出量减少不引起体位性低血压无钠水潴留现象不易产生耐受性血浆肾素活性降低TG升高、HDL降低、糖耐量降低3.受体阻断药:普萘洛尔(propranolol)注意事项：逐渐增量；逐渐减量，到停药口服给药外周血管痉挛性疾病者禁用临床应用：适合于伴有心输出量增加、肾素活性偏高、窦性心动过速、心绞痛、偏头痛的高血压患者，尤其是年轻的患者。4.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)体内过程：P.O(饭前1h服用)，F=75%， 分布较广；肝、肾（含40-50%原形药）药理作用：降压作用保护血管内皮细胞和抗AS作用:抗氧化抗心肌缺血和心肌保护作用：抗氧自由基增加糖尿病和高血压患者对胰岛素敏感性阻止心血管重构

RAS系统血管紧张素原激肽系统

激肽原肾素ACE

血管紧张素I糜酶旁路

血管紧张素II

AT1缓激肽 失活

AT2收缩血管;促进NA和醛固酮的释放;促进细胞增殖肥大,发生心血管重构释放NO,部分对抗AT1受体的作用限速步骤ACEI激肽水解酶缓激肽失活肽（-）AngI糜酶AT1受体拮抗药

（-）

NA（AT1受体血管收缩心血管重构NO、PGI2抗生长抗血小板聚集醛固酮醛固酮受体保钠排钾促生长作用

摄阻 取止NE心 肌血管扩张改善血流动力学（-）ACE AngII螺内酯 （-）AT1受体AT1受体 拮抗药4.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)不良反应：低血压、高血钾、咳嗽、低血糖、肾损（双侧肾动脉狭窄禁用）、妊娠 与哺乳、血管神经性水肿、皮疹、味觉障 碍、白细胞缺乏。临床应用高血压、CHF、心肌梗死糖尿病性肾病4.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)增强机体对胰岛素的敏感性TG降低、Ch降低长期用药特点心率、心排血量不变降低肾血管阻力，增加肾血流量减少醛固酮释放无耐受性5.血管紧张素II受体阻断药：与ACEI的区别：不引起咳嗽和血管神经性水肿6.肾素抑制药：依那克林(enalkiren)、雷米克林(remlkiren)氯沙坦(losartan)1.中枢降压药作用于中枢2受体及咪唑啉受体，代表药为咪唑啉类的可乐定、利美尼定和莫索尼定，胍类的胍法新及甲基多巴类药物。2.血管平滑肌扩张药该类药物直接松弛血管平滑肌而使血压下降。硝普钠是一强效速效的血管扩张剂，此类药物不单独使用，且由于副作用大，一般临床仅用于高血压危象。经典抗高血压药可乐定血管阻力，降低血压；同时使药理作用及作用机制口服吸收快而完全，生物利用度约为75%，口服后半小时起效，降压作用抑制胃肠道的分泌和运动镇静作用，可延长巴比妥的催眠时间舒张～小时达到高峰，持续周～8个1.5小3动脉平滑肌，降低外6

小时。肝、肾。穿透血脑屏障。心肌收缩力减弱，心率减慢，心搏出量减少；肾血流量和肾体内过程球滤过率保持不变。降压作小用中等偏强。可乐定－甲基多巴 胍法新 胍那苄

受体唾液腺蓝斑核NTS

莫索尼定

(无镇静 无停药)I1-咪唑林受体抑制交感神经活性血管扩张心脏抑制RVLM口干嗜睡可乐定临床应用高血压(口服－中度；注射－重度)吗啡镇痛药成瘾者的戒毒药预防偏头痛,治疗开角型青光眼禁忌症：禁用于高空作业或司机人员甲基多巴

降压作用与可乐定相似，能明显降低外周血管阻力，其中肾血管阻力降低尤其明显，但不减少肾血流量和肾小球滤过率，因此特别适用于肾功能不良的高血压患者。硝普钠：静脉滴注给药起效快，松弛小动脉和静脉血管平滑肌作用机制：硝普钠在血管平滑肌代谢产生NO，

NO激活GC，使cGMP形成增加，进而导致血管平滑肌舒张急症高血压、CHF和控制性降压氰化物或硫氰化物中毒（肝肾严重障碍禁用）3.神经节阻滞剂：樟磺咪芬(trimetaphan)4.1受体阻断药：哌唑嗪(prazosin)通过阻断神经节的神经冲动下传，使血管不能维持张力而降低血压。高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、控制性降压。能阻断NA和Ａd与血管壁上的1受体相结合，使血管平滑肌松弛，血压降低。其优点是对代谢无明显的不良影响，并对血脂代谢有良好的作用；主要的不良反应是首剂现象。5.去甲肾上腺素能神经末梢阻滞剂通过耗竭外周去甲肾上腺素能神经末梢的神经递质NA（干扰交感神经末梢NA的摄取、合成和储存）来达到降低血压的目的。降压缓慢、温和而持久；具有镇静作用。利血平、胍乙啶新型抗高血压药钾通道开放药:米诺地尔(minoxidil)、二氮嗪前列环素合成促进药:沙克太宁(cicletanine)肾素抑制药5-HA受体阻断药:酮色林(ketanserin)内皮素受体阻断药:波生坦(bosentan)抗高血压药治疗的新概念有效治疗和终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药第二十二章治疗心力衰竭药长治医学院药理学教研室宋丽华不全的一种综合征。绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，组织器官血液灌流不足，同时出现体循环和/或肺循环淤血的表现。又称充血性心力衰竭。心脏表现为心肌收缩力减弱、心率加快、前后负荷增高、心肌耗氧量增加。心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能CHF的病理生理学及治疗药物的分类CHF时心脏功能及结构的变化CHF时神经内分泌的变化CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化（一）CHF的病理生理学血管壁、心肌肥厚与重构

心功障碍（收缩功能 ，舒张功能）输出量

神经激素 钠水潴留 血容量静脉淤血前负荷血管收缩 阻力 顺应性后负荷NA对心肌的损害

心肌1 GRKs心收缩力 顺应性回心血量（二）治疗CHF药物的分类4.强心苷类：地高辛1.RAAS抑制药ACEI：卡托普利AT1拮抗药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3.受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛5.扩血管药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸甘油、肼屈嗪6.非苷类正性肌力药：受体激动药PDE抑制药：米力农、维司力农7.钙通道阻滞药：氨氯地平第二节RAAS抑制药

一、ACEI（使用不影响血压的小量ACEI）

二、AT1拮抗药:与ACEI合用三、抗醛固酮药：与ACEI合用，效果更佳。 缓解或消除症状，改善血流动力学和左 室功能，提高运动耐力，改进生活质量，逆 转心室肥厚，降低病死率。但缓解症状较慢。肽（-）ACEI（-）ACE酶酶NA（AT1受体螺内酯

失活肽AngI

激 水 解缓激肽AT1受体拮抗药 （-） 血管收缩 心血管 重构NOPGI2抗生长抗血管增殖醛固酮保钠排钾促生长作用

摄阻 取止NE心 肌

（-）醛固酮受体血管扩张改善血流动力学

糜

AngIIAT1受体第三节利尿药1.促进Na+、H2O排泄，减少血容量，扩张阻力血管，降低心脏的前后负荷，对心衰的治疗起着重要的作用。

2.适用于CHF有容量负荷征象如伴有水肿， 或明显淤血的患者。3.大剂量可降低有效循环血量，反射性交感神经兴奋，导致心衰恶化。

4.小量利尿药+小量地高辛、ACEI、（-）第四节受体阻断药

卡维地洛（carvediol）、美托洛尔一、作用机制

1.抗交感神经作用

阻断心脏上的受体，防止大量钙内流

注意:

小剂量开始、一般用药后3个月心功能 才逐渐改善2.抗心律失常与降低心肌耗氧量二、临床应用：扩张型心肌病（II-III级）合并使用地高辛、利尿药、ACEI严重心动过缓、房室传导阻滞、左室功抑制RAAS能减退、低血压、哮喘者禁用。上调心肌β1受体的数量（长期）：对心脏阻断α1受体、抗氧化(卡维地洛)功能与血流动力学的产生影响(卡维地洛无)

第五节强心苷类地高辛（Digoxin):中效洋地黄毒苷（Digitoxin):慢效 毒毛花苷K（strophanthinK）速效CH3

OHOOHOOOHOO136CH3

9121714

OH苷元糖洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K口服吸收%90—10068—85甚少蛋白结合%97255原形肾排泄%1060—90绝大部分消除半衰期5—7天33-36h19h一、体内过程：机制：二、药理作用

1.正性肌力作用：加强心肌收缩力

加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长

心输出量增加

心肌耗氧量减少

收缩蛋白与调节蛋白物质代谢与能量供应兴奋收缩耦联过程抑制Na+-K+-ATP酶Na+Ca++

胞内Ca++↑以钙释钙

肌浆网摄取储存Ca++↑

2相Ca++内流↑心肌收缩力加强2.负性频率作用：

反射性地增强迷走神经活性，降低交感神 经活性

增加心肌对迷走神经的敏感性Kpa((Kpa))5.332.67

16.013.3 10.7 8.000NDF

N正常心F心衰D给药后50100150200

左心室容积(ml)左心室压力3.对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦氏纤维自律性传导性ERP降低心肌耗氧量延长心舒张期效果：4、对神经和内分泌系统的作用中毒剂量时，兴奋CTZ，引起呕吐5、对其他系统的作用直接收缩血管利尿作用:GRF↑;抑制肾小管Na+-K+-ATP酶抑制RAAS室结传导减慢中毒剂量时，兴奋交感神经中枢，并重度 抑制Na+-K+-ATP酶，引起快速型心律失常兴奋脑干副交感中枢，引起心率减慢，房三、临床应用1.心功能不全：对不同原因引起的心功能不全，对症治疗效果有较大的区别。强心苷总体疗效明确，服用方便，长期应用疗效不减。2.室上性心律失常：房颤、房扑和阵发性室上性心动过速。隐匿性传导：指来自心房的冲动传入房室结后，由于传导衰减不能穿过房室结进入心室而隐没在房室结中，留下了ERP，反而阻断了冲动的传递。四、不良反应1.胃肠道反应：早期中毒症状2.神经系统反应：视觉和色觉异常是中毒先兆异位节律（自律性增高和后除极触发活动）机制：明显抑制Na+-K+-ATP酶窦性心动过缓（窦房结自律性降低）房室传导阻滞（房室传导的抑制）3.心脏毒性：最严重最危险的不良反应——停药的指征。五、不良反应的防治1.避免诱发因素：低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸碱失调、发烧、心脏疾病、老人、肾功能不全及合并用药。2.快速型心律失常：停药、补钾、苯妥英钠、利多卡因、钙通道阻滞药、地高辛抗体（每mg地高辛用80mg抗体)3.缓慢型心律失常：阿托品（禁补钾）六、给药方法：1.全效量：在短期内给予足量强心苷以充分发挥药物疗效，也称为饱和量或洋地黄化量。此法显效快、易中毒。分为缓给法和速给法。缓给法：适于轻症慢性病例，于3-4天内给足全效量。选用中效类的地高辛：口服，首剂0.25～0.5mg，以后每隔6～8小时给予0.25mg，至达全效量1.25～2.5mg。速给法：适于急重病例及两周内未用过强心苷的患者，在1天内给足全效量。选用速效的强心苷。2.维持量：逐日给予小剂量补充每天消除量，以维持疗效。常选用地高辛0.25～0.5mg/日，顿服。经6～8天后即可在体内达到稳定而有效的血药浓度。这种给药方法毒性反应较少而安全，但病情急重者仍应采用“全效量-维持量”给药。第六节其他扩血管药：硝普钠、肼屈嗪、硝酸甘油钙通道阻滞药：氨氯地平、非洛地平（争 议、临床试用阶段）非苷类正性肌力药（强心苷类的候选药）

儿茶酚胺：多巴胺、多巴酚丁胺

PDE抑制药(正性肌力扩血管药)：米力农 、维司力农；匹莫苯（钙增敏剂）第二十三章调血脂药与抗动脉粥样硬化药长治医学院药理学教研室宋丽华调血脂药与抗动脉粥样硬化药1.特点是动脉内膜有类脂质沉着，单核细胞、淋巴细胞浸润、血管平滑肌细胞迁移和增生，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管硬化、管腔狭窄和血栓形成。2.累及主动脉、冠脉、脑动脉，造成血管闭塞、破裂、出血等严重后果3.发病原因有高血脂、高血压、糖尿病、吸烟、免疫、神经体液调节异常4.发病机制主要有脂肪浸润、损伤应答、炎症感染等学说5.防治措施有三级预防、合理调配膳食、适当 体力活动、戒烟限酒、积极治疗相关疾病； 介入治疗、外科手术和基因治疗1.调血脂药2.抗氧化药3.多烯脂肪酸类4.保护动脉内皮药根据作用机制将药物分为：第一节调血脂药一、血脂与血浆脂蛋白1.血脂和血浆脂蛋白的种类2.血浆脂蛋白水平与AS形成的关系TC、LDL-C和VLDL-C水平的升高，Ox-LDL

形成，LDL受体活性降低或数量减少,HDL

或HDL-C水平的降低均可直接导致AS发生。血脂血浆脂蛋白游离胆固醇(FC)胆固醇酯(CE)甘油三酯(TG)磷脂(PL)乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)中间密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)脂蛋白(Lp(a))TG的升高可通过升高LDL和降低HDL水平，以及抑制纤溶系统的功能等间接促进AS的形成和发展。3.高脂血症分类按脂蛋白异常可分为以TC升高为主、TG升高为主和混合型按病因分为原发性（遗传性脂代谢紊乱）和继发性二、常见调血脂药(一)他汀类------羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoAreductase）强效抑制剂1.药理作用降低TC、血浆LDL和VLDL水平、大剂量轻度降低血浆TG水平；轻度增加HDL-C水平2.临床应用高脂蛋白血症：Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；Ⅱ型糖尿病和肾病综合征致高脂血症。预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二级预防，明显降低发病率和死亡率。肾病综合征：调血脂及降低肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。抑制血管成形术后再狭窄。3.不良反应胃肠道反应、失眠和皮疹约1%致GPT↑,与剂量有关,停药2～3个月可恢复＜1%发生肌病综合征，肌痛、CK↑,严重者 可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。 不宜与贝特类合用（10%-30%）。禁忌症：妊娠期哺乳期；肝病慎用吉非贝齐(gemfibrazil,诺衡)非诺贝特(fenofibrate,力平脂)苯扎贝特(benzafibrate,必降脂)（三）苯氧酸类（贝特类）------1.药理作用调血脂：↓TG20%～60%、VLDL-C63%、TC

6%～25%、LDL-C26%、↑HDL-C10%～30%抗炎、抗凝血、抗血栓、降低血浆粘度2.作用机制激活过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα，增加LPL、降低ApoCⅢ；刺激ApoAI或ApoAII等基因的表达。↓某些凝血因子活性，↓纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)产生。3.临床应用：Ⅱb、Ⅲ型和Ⅳ型高脂蛋白血症。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。4.不良反应：肌炎、横纹肌溶解胃肠道反应、过敏反应、肝损伤、胆结石第二节抗氧化剂一、普罗布考(probucol,丙丁酚)

1.抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX- LDL形成。

2.调血脂：TC↓10%～20%,LDL-C↓5%～15%, HDL-C及ApoAI同时明显↓.不影响TG、VLDL

3.抗炎:降低血浆C反应蛋白水平。

4.用于各类高Ch血症患者

5.不良反应为胃肠道反应、延长Q-T间期第三节多不饱和脂肪酸

ω-3型PUFA---二十碳五烯酸(EPA)

、二十碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸1.调血脂：降低血浆TG2.改善血液流变性3.抑制血管重构4.稳定斑块5.延长出血时间，降低血浆纤维蛋白原水平， 抗心律失常作用6.禁用于Ⅱa型高脂蛋白血症，因为其可能增 加LDL-C第二十四章抗心绞痛药长治医学院药理学教研室宋丽华第二十八章抗心绞痛药心绞痛发生的主要机制：心肌对氧的需求增加和冠状动脉病变导致心肌缺血缺氧。劳累性：稳定型、初发型、恶化型自发性：卧位型、变异型、中间综合征、梗死后心绞痛混合性：心肌供氧心肌耗氧>动静脉氧

分压差冠脉血流心肌收缩力

心率射血时间 室壁张力硝酸甘油舒张静脉心室容积

前负荷舒张动脉心室压力

射血阻力冠脉阻力主动脉舒张压侧枝循环舒张时间常用抗心绞痛药：1、硝酸酯类及亚硝酸酯类；2、β肾上腺素受体阻断药；3、钙通道阻滞药4、其他：卡维地洛、尼可地尔等治疗心绞痛机制：降低心肌耗氧量；扩张冠脉、改善缺血区供血；抑制血小板聚集和血栓形成。NO

第一节硝酸酯类

硝酸甘油（nitroglycerin）一、体内过程：舌下含服易吸收;T=2-4’;肝、肾二、药理作用：

松弛平滑肌，以血管平滑肌的作用最明显，V>A。

1.降低心肌耗氧量

2.扩张冠脉，改善缺血区（心内膜下）血液供应， 改善左室顺应性

3.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤：PGI2、CGRP非缺血区缺血区硝酸甘油非缺血区缺血区血流血流+IK(ATP)4.促进CGRP合成与释放 膜超极化三、作用机制

由谷胱甘肽转移酶催化产生NO 1.松弛血管平滑肌

特点：不依赖于血管内皮细胞

2.抑制血小板聚集与黏附

3.促进PGI2释放硝酸甘油谷胱甘肽 转移酶NO+GCcGMPMLC-PO4MLC血管舒张

Ca++内流细胞内Ca++以钙释钙

四、临床应用：防治各型心绞痛及心肌梗死、心衰、急性呼吸衰竭、肺动脉高压。五、不良反应：1.多由血管舒张作用所继发（反射性心率加快）。2.耐受性：连续应用两周后出现特点：不同的硝酸酯类间存在交叉耐受性;停药1-2周后耐受性可消失；动脉比静脉更容易产生耐受性。防治：采用小量开始，间歇用药，不宜频繁；补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸3.高铁血红蛋白血症：超剂量

第二节β肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔（propranolol)一、抗心绞痛作用机制：1.降低心肌耗氧量：阻断β1受体→心肌 收缩力减弱↓，心率↓，BP↓缺点：抑制心肌收缩力

心室容积射血时间耗氧硝酸酯类与普萘洛尔合用协同降低心肌耗氧量普萘洛尔可取消硝酸酯类所致的反射性心率加快和心肌收缩力加强，而硝酸酯类可缩小普萘洛尔所致的心室容积扩大和射血时间延长，增强疗效合用时，用量减少，不良反应也减少注意：两者均可降压，如下降过多，可导致冠脉流量减少，加重心绞痛。2.增加缺血区的供血心肌氧耗↓，非缺血区血管阻力↑，增加缺血区的侧枝循环心率↓，舒张期↑，有利于血液由心外膜区流向易缺血的心内膜区。3.改善心肌代谢抑制脂肪分解，减少心肌游离脂肪酸含量改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，保证心肌能量供应氧从血红蛋白的解离↑二、临床应用1.劳累型心绞痛：尤其是伴有高血压或心律失常的稳定型心绞痛。慎用于变异型心绞痛。2.心肌梗死：但慎用，因其抑制心肌收缩力注意：β肾上腺素受体阻断药与硝苯地平合用较理想。如果与维拉帕米合用应注意对心脏的抑制和血压的下降。第三节钙通道阻滞药一、抗心绞痛作用机制：4.抑制血小板聚集2.增加缺血区的供血：舒张冠脉（痉挛）3.保护缺血心肌细胞：减轻缺血心肌细胞的钙超负荷而保护心肌细胞1.降低心肌耗氧量：钙内流↓→心肌收缩力减弱，心率减慢，BP下降二、临床应用1.变异型心绞痛：伴有哮喘或外周血管痉挛性疾病2.稳定型心绞痛：地尔硫卓3.不稳定型心绞痛：地尔硫卓+硝酸酯类4.急性心梗第二十五章作用于血液及造血器官的药物李海菊长治医学院药理教研室作用于血液及造血器官的药物抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药第一节抗凝血药（anticoagulants）血液凝固过程示意图肝素(heparin)凝血酶间接抑制药肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏肝素(heparin)吸收：口服不易吸收,常静脉给药分布：60﹪集中于血管内皮代谢：大部分经单核—巨噬细胞系统的肝素酶分解排泄：极少以原形经肾排泄t1/2：个体差异大，因剂量而异【体内过程】

肝素(heparin)【药理作用】 ⒈抗凝作用:在体内体外均具有强大抗凝血作用。机制:

与AT-Ⅲ形成肝素－AT-Ⅲ复合物加速灭活凝血因子Ⅱa, Ⅺa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅻa,Ka等。肝素+ATIII+肝素－ATIII复合物

IIa肝素－ATIII-IIa复合物2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生作用5.抑制血小板聚集作用肝素(heparin)血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血（DIC）体外抗凝：心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝【临床应用】肝素(heparin)⒋其它：偶有过敏反应（哮喘、荨麻疹、结膜炎、发热）、孕妇用后致早产及死胎【不良反应】⒈自发性出血：轻度：停药即可，重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白⒉短暂性血小板减少症⒊骨质疏松、骨折（长期用药导致）肝素(heparin)⒈肝素过敏者⒉有出血倾向及溃疡病、肿瘤、外伤、术后、产后⒊孕妇⒋肝肾功能不全⒌严重高血压、细菌性心内膜炎【禁忌证】肝素(heparin)低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH)分子量：<7kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：1.出血危险减少对抗Xa/IIa活性比值增强2.不易引起血小板减少对PF4的抑制作用减少【药理作用】强大而持久的抗血栓作用【临床应用】1.深部静脉血栓2.血液透析时抗凝【不良反应】出血；偶见血小板减少伊诺肝素（enoxaparin）体内口服抗凝血药物香豆素类（coumarins）

常用药物：

华法林

双香豆素 醋硝香豆素（新抗凝）

香豆素类（coumarins）【药理作用及机制】

是维生素K拮抗剂—在肝脏维生素K参与凝血因子Ⅱ、

Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体蛋白氨基酸末段谷氨酸γ-羧化，香豆素类 使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。体外无效。

凝血酶前体氢醌型维生素K

凝血酶环氧型维生素K（－）羧化酶香豆素类维生素K环氧 化还原酶【临床应用】【不良反应】自发性出血(表现、监测及解救)1.防治血栓栓塞性疾病，如心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2.防止髋关节手术静脉血栓3.预防复发性血栓栓塞香豆素类（coumarins）⑴阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高。【药物的相互作用】作用增强：⑵减低维生素K生物利用度的药物或病理状态导致胆汁减少。⑶广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K生成。⑷肝病时，凝血因子减少。香豆素类（coumarins）肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢。作用降低【药物的相互作用】香豆素类（coumarins）一、纤维蛋白溶解药又称血栓溶解药，作用机制如图：常见药物：第二节纤维蛋白溶解药 与纤维蛋白溶解抑制药尿激酶链激酶组织型纤溶酶原激活剂纤溶酶原(+)(+)SK-纤溶酶 原复合物UK纤溶酶（-）氨甲苯酸 氨甲环酸凝血酶纤维蛋白

纤维蛋白原纤维蛋白降解产物(+)(+)纤维蛋白原降解产物XIIa Ka(+) (+)t-PA(+)激活物(+)纤维蛋白溶解系统、纤维蛋白溶解药及纤维蛋白溶解抑制药的作用机制示意图链激酶streptokinase【药理作用】

溶栓间接激活纤溶酶链激酶＋谷氨酸纤溶酶原

构象改变而自身催化链激酶－纤溶酶复合物

（＋）

纤维蛋白表面的纤溶酶（＋）纤维蛋白降解产物纤维蛋白链激酶－纤溶酶原复合物血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、【体内过程】

给药途径：静脉给药

t1/2：23min【临床应用】

肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣 膜栓塞等【不良反应】

1.出血

2.过敏反应链激酶streptokinase尿激酶Urokinase

【药理作用】

溶栓，直接激活纤溶酶原【体内过程】

给药途径：静脉给药，t1/2：16min

【临床应用】血栓栓塞性疾病

【不良反应】

出血但较链激酶轻，无过敏反应

茴香酰化纤溶酶原/链激酶激活剂复合物Anisoylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC溶栓给药途径：一次静脉给药，t1/2：90-105min【体内过程】过敏反应；出血性脑卒中【临床应用】血栓栓塞性疾病【不良反应】【药理作用】用途：治疗各种纤溶亢进所致的出血，如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾等术后出血，因这些脏器富含纤溶酶原激活酶。二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸aminomethylbenzoicacid机制:①可竞争性抑制纤溶酶原激活酶，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶使血凝块的纤维蛋白不被溶解，达止血效果。②也可抑制链激酶和尿激酶激活纤溶酶原的作用及防止血浆中纤维蛋白原的降解作用。

第三节抗血小板药AntiplateletDrugs⒈抑制血小板代谢的药物⑴环氧酶抑制药阿司匹林⑵TXA2合成酶抑制药利多格雷⑶磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫⒉阻碍ADP介导血小板活化的药物噻氯匹定

⒊凝血酶抑制药水蛭素

⒋GPⅡb∕Ⅲa受体阻断药阿昔单抗【药理作用】抑制血小板功能，减少血栓素A2（TXA2）的生成。一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim【临床应用】心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）2.松弛平滑肌扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶cAMPATP

（二）前列腺素类 依前列醇epoprostanol,PGI2【药理作用】 1.强大的抗血小板聚集作用

PGI2

(+)【临床应用】

1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向

2.肺动脉高压和呼吸困难综合征

【不良反应】

1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等

2.胃肠道反应依前列醇epoprostanol,PGI2抑制血小板聚集，机制：1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamolecAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫(－)【药理作用】主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole【临床应用】【不良反应】 1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛抗血小板聚集作用，机制：1.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露2.抑制ADP诱导的a颗粒分泌3.拮抗ATP对血小板腺苷酸环化酶的抑制二、特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定ticlopidine,氯吡格雷clopidogrel【药理作用】血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病【临床应用】【不良反应】1.中性粒细胞减少（2.4％），用药3个月内定期检查血象2.腹泻（20%）3.轻度出血、皮疹、肝毒性噻氯匹定ticlopidine,氯吡格雷clopidogrel血小板GPIIb/IIIa受体的人、鼠嵌合单克隆抗体抗血小板聚集机制：阻断纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体结合三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿昔单抗abciximab【药理作用】【药理作用】

第四节促凝血药维生素K【临床应用】用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、肠广泛手术后患者2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血胃肠道反应、急性溶血性贫血。【不良反应】参与肝合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ，促进血液凝固。直接作用与血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白而止血。用于通常止血困难的小血管、毛细血管及实质脏器出血的止血。也用于局部止血。凝血酶第五节抗贫血药及 造血细胞生长因子一、抗贫血药铁剂硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁。【药理作用】在体内生成FH4,携带一碳单位,参与体内多种生化代谢。叶酸【临床应用】治疗巨幼红细胞贫血。【药理作用】参与细胞分裂、维持神经髓鞘完整。维生素B12【临床应用】恶性贫血、巨幼贫血、神经炎、神经萎缩。促进红系干细胞增生成熟，促使网织红细胞释放。适应证为慢性肾衰所致贫血。不良反应为高血压、血凝增强。二、造血细胞生长因子红细胞生成素促进中性粒细胞成熟、释出，增强趋化、吞噬功能。用于自体骨髓移植、肿瘤化疗后中性粒缺乏。不良反应有轻中度骨痛。粒细胞集落刺激因子【药理作用】第六节血容量扩充药右旋糖酐提高血浆胶体渗透压、扩充血容量、维持血压。【临床应用】低血容量性休克。【不良反应】过敏反应。【禁忌证】各种原因引起的出血疾病。小结血栓栓塞性疾病治疗药物： 抗凝血药:(低分子量)肝素、香豆素

纤维蛋白溶解药:SK、UK、t-PA

抗血小板药:阿司匹林、双嘧达莫

出血性疾病治疗药物:

纤维蛋白溶解抑制药:氨甲苯酸

促凝血药：维生素K缺铁性贫血治疗药物:铁剂

巨幼红细胞贫血治疗药物:叶酸

恶性贫血治疗药物:维生素B12

低血容量性休克治疗药物：右旋糖酐小结第二十六章作用于呼吸系统的药物长治医学院药理学教研室李海菊第一节平喘药哮喘的气道炎症学说：

支气管哮喘是一种气道变态反应炎症性疾病。由嗜酸细胞、 肥大细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞介导，导致了气道高 反应性和广泛可逆性气流阻塞症状。由过去的单一控制哮 喘急性发作,转变为防治慢性气道炎症为主,最终消除哮喘 症状。支气管扩张药肾上腺素受体激动药：沙丁胺醇茶碱类：氨茶碱抗胆碱药：异丙托溴铵平喘药分类：抗炎性平喘药：GCs、抗白三烯药物抗过敏平喘药：色甘酸二钠一、支气管扩张药平喘作用迅速、强大，尤适用于青少年过敏性哮喘的治疗。沙丁胺醇、特布他林、肾上腺素、麻黄碱、异丙肾上腺素。松弛气道平滑肌抑制肥大细胞和中性粒细胞释放过敏介质增强气道纤毛运动、促进气道分泌降低血管通透性1.药理作用（一）肾上腺素受体激动药：2.不良反应心脏反应：见于大剂量或注射给药肌肉震颤：多见于四肢和面颈部代谢紊乱：导致肌糖原分解增加，乳酸、丙酮酸升高低血钾：兴奋骨骼肌细胞的Na+-K+-ATP酶，与糖皮质激素合用易发生。（一）肾上腺素受体激动药：阻断腺苷受体肥大细胞释放HLT非选择抑制PDEcGMPPKA、PKG平滑肌松弛cAMP（二）茶碱类：氨茶碱

作用特点：比β2受体激动剂弱，且起效慢，但与 后者有协同平喘作用。1.作用及机制：

平喘作用免疫调节作用与抗炎作用：较低浓度强心利尿兴奋中枢促进纤毛运动增加内源性儿茶酚胺的释放：作用不明显干扰平滑肌细胞中Ca2+的转运

增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳（二）茶碱类：氨茶碱2.临床应用支气管哮喘：慢性哮喘的维持治疗（二）茶碱类：氨茶碱慢性阻塞性肺病（COPD）:改善气促症状中枢型睡眠呼吸暂停综合征心性、肾性水肿3.不良反应：安全范围窄消化道反应中枢神经系统：惊厥心血管系统：心律失常、低血压代谢紊乱：低血钾、低血镁、代酸、血糖升高（二）茶碱类：氨茶碱（三）抗胆碱药M1（+）：促进副交感神经节传递，气道收缩；较弱M2（+）：抑制乙酰胆碱释放,但哮喘者M2功能失调，使抑制作用减弱，乙酰胆碱释放增加M3（+）：气道收缩；腺体分泌增加；血管扩张。非选择性：阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵选择性：泰乌托品（M1、M3）其平喘作用强度和起效速度均不如β2受体激动剂，对有吸烟史的老年哮喘较为适宜，被推荐作为COPD的首选用药。（三）抗胆碱药二、抗炎性平喘药糖皮质激素（GCs）：丙酸氟替卡松（FP）、二丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD），迄今作用最强的抗炎治喘类药物。对慢性哮喘长期应用（吸入），可改善病人的肺功能、降低气道高反应性、降低发作的频率与程度，改善症状，提高生活质量。长期应用不良反应有声音嘶哑、口咽部念珠菌病、对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制（布地奈德小）。三、抗过敏平喘药1.炎症细胞膜稳定剂：色甘酸钠、奈多罗米钠抑制气道感觉神经末梢功能与神经源性炎症抑制其他炎症细胞所介导反应稳定肥大细胞膜：阻断钙内流作用特点：起效慢，主要用于预防哮喘的发作。2.H1受体阻断剂：酮替芬除有类似色甘酸钠的作用外，还有强大的H1阻断作用，可预防和逆转β2受体的向下调节作用。三、抗过敏平喘药3.抗LT药：对抗半胱氨酰白三烯（比抗组胺药作用强1000倍，且作用时间长）阻断半胱氨酰白三烯受体（扎鲁司特、孟鲁司特）、抑制5-脂氧酶（齐留通），常与GCs合用,可增加GCs的抗炎作用，减少GCs的用量。三、抗过敏平喘药第二节镇咳药中枢性镇咳药：直接抑制延髓咳嗽中枢外周性镇咳药：抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入传出神经或效应器中的任一环节。一、中枢性镇咳药1.依赖性中枢镇咳药：具有成瘾和耐受性支气管癌或主动脉瘤急性肺梗死或急性左心衰伴有的剧烈咳嗽吗啡可待因（codeine,甲基吗啡）镇咳为吗啡的1/10，镇痛为吗啡的1/7-1/10胸膜炎干咳伴胸痛者禁用于伴有粘痰且量多者（抑制腺体分泌和纤毛运动，使痰液粘稠度增高）一、中枢性镇咳药慎用于伴有呼吸不畅及支气管哮喘者（使支气管平滑肌轻度收缩）2.非依赖性中枢镇咳药：不具有成瘾和耐受性右美沙芬（dextromethorphan)镇咳强度与可待因相同，起效快，无镇痛和催眠作用，治疗量无呼吸中枢抑制作用，无依赖性和耐受性。常与抗组胺药合用于干咳。安全范围大。一、中枢性镇咳药喷托维林（pentoxyverine)（咳必清）直接抑制咳嗽中枢，为可待因的1/3外周性镇咳作用轻度阿托品样和局部麻醉作用；慎用于青光眼、前列腺肥大、CHF伴腹部淤血的咳嗽病人上呼吸道炎症引起的干咳，尤其小儿百日咳适用一、中枢性镇咳药二、外周性镇咳药：1.局部麻醉作用：对局部感受器和神经末梢有麻醉作用，以减弱或消除局部刺激作用。那可丁、苯佐那酯.2.缓和性作用：药物口服后部分覆盖在咽部粘膜上，并促进唾液分泌、吞咽动作，减弱对咽粘膜的刺激。甘草流浸膏。第三节祛痰药使痰液变稀、粘稠度降低而易于咳出的药物，同时能加速纤毛运动、改善痰液转运功能，也称之为粘液促动药。间接起到镇咳和平喘作用，有利于控制继发感染。一、粘液分泌促进药：氯化铵、碘化钾恶心I-可由呼吸道直接排出，刺激呼吸道腺体分泌

适用于痰稠难于咳出者反射性促进支气管腺体分泌粘痰溶解药通过改变痰中粘性成分降低痰的粘稠度。1.使痰液中的酸性粘蛋白纤维断裂：溴己新（必嗽平）二、粘痰溶解药：2.酶制剂4.表面活性剂：可降低痰液的表面张力，泰洛沙泊3.药物结构中的巯基可与粘蛋白的二硫键置换，使二硫键断裂，乙酰半胱氨酸第二十七章作用于消化系统的药物李艳蓉liyanrong910@长治医学院药理教研室治疗消化系统疾病的药物包括:一抗消化性溃疡药二消化功能调节药助消化药 止吐药与胃肠推动药止泻药与吸附药泻药利胆药消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)是全球性的慢性消化系统疾病，发病率约10％。认为是“攻击因子”(胃酸、胃蛋白酶的分泌、幽门螺杆菌感染)与“防御因子”(粘液分泌、重碳酸盐分泌、前列腺素的产生)失衡所致。药物治疗的战略是平衡二者关系，以达止痛、促进愈合和防止复发的目的。第一节抗消化性溃疡药

一、抗酸药抗酸药是一类能中和胃酸的弱碱性无机化合物。理想的抗酸药应该是作用持久、不吸收、不产气、不引起腹泻或便秘，对粘膜及溃疡面有保护、收敛作用。单一药物很难达到这些要求，故常用复方制剂，如：胃舒平等。目前多数是用常用氢氧化镁、氢氧化铝凝胶合剂碳酸氢钠氧化镁氢氧化铝碳酸钙三硅酸镁抗酸强度弱强中强弱起效时间快慢慢慢慢持续时间短久久久久保护作用——+—+收敛作用——++—碱中毒之危险性+————co2之产生+——+—大便无影响轻泻便秘便秘轻泻抗酸药作用比较

二.胃酸分泌抑制药1Ｈ2受体阻滞药西米替丁(Cimetidine)

阻断Ｈ2受体→胃酸分泌↓→胃蛋白酶活动↓→↓溃疡。如西米替丁和雷尼替丁是治疗消化性溃疡的重要药物，也是这类药物的唯一用途。2M受体阻滞药阿托品，普鲁苯辛，哌仑西平等。

抑制胃酸分泌解除平滑肌痉挛治疗溃疡

哌仑西平（哌吡氮平,pirezepine）

1能选择性的拮抗胃M1－胆碱受体，减少组胺、五肽胃泌素所致胃酸分泌，抑制基础胃酸分泌，抑制胃泌素分泌。2胃、十二指肠溃疡及胃炎。3副作用小，偶见口渴、便秘。成酶-抑制剂复合物2胃酸分泌的抑制,可使胃窦G细胞分泌胃泌素增加3临床应用胃、十二指肠溃疡4头痛、头晕、口干、恶心、腹胀、失眠，偶有皮疹、外周神经炎、男性乳房女性化等。

3.胃壁细胞H+泵抑制药

奥美拉唑(omeprazole)又名洛赛克losec）

1抑制H+泵功能,抑制基础与最大胃酸分泌量机制：硫原子与H+、K+—ATP酶上的巯基结合,形4胃泌素受体阻断药丙谷胺(proglumide二丙谷酰胺)竞争性阻断胃泌素受体,减少胃酸分泌。并对胃粘膜有保护和促进愈合作用。但临床疗效比H2受体阻断剂差,已少用于治疗溃疡病。

三、粘膜保护药增强粘膜屏障,促进粘膜再生的药物。前列腺素衍生物、硫糖铝、枸橼酸铋钾

硫糖铝（胃溃宁,sucralfate,ulcerlmin)１.在胃内能与胃蛋白酶络合形成复合物,抑制胃蛋白酶分解胃壁蛋白。２.能与胃粘膜的粘蛋白络合形成保护膜,覆盖于溃疡面,有利于粘膜再生及溃疡愈合。３.有抗酸作用。

4.胃、十二指肠溃疡病

5.偶见口干、便秘、恶心等。四、抗幽门螺杆菌药幽门螺旋杆菌是慢性胃窦炎的主要病因1减少十二指肠溃疡的复发率。2根治幽门螺旋菌具有重要意义3以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2~3药作联合应用。第二节消化功能调节药一助消化药

促进胃、肠道中食物消化的药物。消化药多为消化液中成分

补充消化液不足促进消化液分泌治疗消化不良阻止肠道过度发酵常用助消化药药名作用用途备注10%稀盐酸溶液增加胃酸和胃蛋白酶活性胃酸缺乏症常与胃蛋白酶合用胃蛋白酶分解蛋白质为蛋白胨胃蛋白酶缺乏症常与稀盐酸合用胰酶消化脂肪、蛋白及淀粉慢性胰腺疾病常用肠溶片乳酶生(表飞鸣)抑制肠内腐败菌繁殖肠胀气及小儿消不与抗菌药合用防止蛋白质发酵产气化不良性腹泻干酵母(食母生)含有B族维生素维生素B缺乏、消化不良嚼碎后服用康胃素调节胃肠功能消化不良、食欲不振胃酸过多、急慢促进消化液分泌及慢性胃炎性胰腺炎忌用二止吐药与胃肠推动药传入冲动

内脏前庭器官呕吐中枢延脑催吐化学感受区（CTZ）受体：M胆碱组胺H1多巴胺5－HT3M胆碱受体阻断药阿托品等胃肠炎组胺H1受体阻断药苯海拉明等晕动病多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺等5－HT3受体阻断药奥丹西隆等

5－HT受体阻断药奥丹西隆(ondansetron)1阻断中枢及迷走神经传入纤维5－HT3受体,止吐作用强大2用于肿瘤化疗等引起的呕吐多巴胺受体阻断药甲氧氯普胺（灭吐灵,胃复安）1阻断CTZ多巴胺受体,促进胃肠推进性蠕动(与阿托品相反)2用于肿瘤、胃肠运动障碍性呕吐3可引起锥体外系症状、高泌乳素血症等。

三止泻药与吸附药在对因治疗的同时，适当给予止泻药阿片制剂能增强肠平滑肌张力,减低胃肠推进性蠕动,使粪便干燥而止泻。盐酸苯乙哌啶哌替啶同类物,对肠道运动的影响类似阿片类,可用于急性功能性腹泻。收敛剂和吸附药鞣酸蛋白在肠中释出鞣酸能与肠粘膜表面的蛋白质形成沉淀,附着在肠粘膜上,减轻刺激,减少炎性渗出物,起收敛止泻作用。药用炭能吸附大量气体、毒物，起保护、止泻和阻止毒物吸收的作用。四泻药增加粪便内水份→粪便软化 润滑肠道→排便通肠

→促进排便↑→肠内容积增大→刺激肠壁→小肠蠕动↑→内容物迅速进入大肠→排便。硫酸镁、硫酸钠、乳果糖、食物纤维素

一容积性泻药(又称盐类泻药)

盐类Mg2+、SO4-2、PO4-3及酒石酸根离子均不被肠壁吸收→肠内渗透压↑→肠道水分硫酸镁、硫酸钠一药理作用1导泻作用2利胆作用使总胆管括约肌松驰,胆囊收缩,使胆汁排空3注射给药,有抗惊厥及降压作用。二临床应用1排除肠内毒物

2阻塞性黄疸及慢性胆囊炎3子痫、破伤风惊厥及高血压危象。三不良反应1刺激盆腔充血和失水

2Mg2+易在体内蓄积中毒3解毒(硫酸钠),充血性心力衰竭(硫酸钠)二接触性泻药(又称刺激性泻药)

药物与肠粘膜接触→粘膜通透性增加→电解质和水向肠腔内扩散→肠腔内液体增加→导泻酚肽1在肠内与碱性肠液形成可溶性钠盐,促进结肠蠕动而排便2适用于慢性便秘。3偶有过敏反应,如发生肠炎、皮炎等,故过敏体质者禁用三润滑性泻药(大便软化剂)高渗压刺激肠壁,反射地促进肠蠕动,并有局部润滑作用而促使排便液体石蜡、甘油、蜂蜜等

五利胆药胆汁分泌及促进胆囊排空二类去氢胆酸1增加胆汁中水分,稀释胆汁。2消除胆汁淤滞,防止上行性胆道感染,排除结石。硫酸镁刺激十二指肠粘膜反射地使胆总管括约肌松驰,胆囊收缩,胆汁排空第二十八章子宫平滑肌兴奋药和抑制药DRUGSACTINGONTHEUTERINESMOOTHMUSCLE长治医学院药理学教研室李艳蓉影响子宫收缩功能的药：兴奋药缩宫素麦角生物碱前列腺素抑制药β2兴奋药钙通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制药子宫平滑肌兴奋药Oxytocics是一类选择性直接兴奋子宫平滑肌的药物。作用强度与子宫的生理状态及所用剂量不同。节律性收缩—催产、引产强直性收缩—产后出血及产后子宫复原缩宫素Oxytocin(催产素pitocin)来源：自身合成：垂体后叶激素，9肽缩宫素：二者只有3位和8位AA不同；加压素：有一定交叉性但又各具特点。人工合成：缩宫素提取：猪、牛垂体体内过程口服无效，鼻、口粘膜可吸收im3ˊ—5ˊ起效维持20ˊ—30ˊiv快、短T1/25ˊ—12ˊ药理作用及机制：子宫：直接兴奋子宫平滑肌，↑收缩力小剂量：2—5U1U=2μg纯缩宫素呈节律性收缩，同正常分娩大剂量：5—10U对宫底、宫颈产生同等持续强直性收缩。雌激素↑子宫对催产素的敏感性，孕激素↓其敏感性。妊娠期：孕激素水平由高→低雌激素水平由低→高子宫浆膜有缩宫素受体，不同妊娠期，受体密度不同。①缩宫素+受体与G蛋白偶联→激活磷脂酶C→促进磷酸肌醇生成→↑胞质中Ca2+→收缩↑②作用于子宫内膜和脱膜受体→促进P.G合成和释放P.G兴奋子宫，宫颈变软，展平及扩张。其他：血管：大剂量有短暂扩血管作用（直接）乳腺：兴奋乳腺小叶导管上皮→促进排乳临床应用：

催产,引产：正常胎位，头盆相称，无产道异常的宫缩无力者的滞产—催生死胎、过期妊娠、严重心脏病、需中止妊娠—引产产后止血：产后大出血时，S.C、im，5—10U胎儿娩出后方可用。因作用时间短，加用麦角。不良反应及注意事项：严格掌握剂量和适应证：防窒息、子宫破裂严格掌握禁忌证： 凡产道异常，胎位不正，头盆不称，前置胎 盘，三次妊娠以上的经产妇，有剖宫史者禁用。 严格控制速度和胎心音变化。过敏：

人工合成品少提取物多见大剂量出现抗利尿作用；输液过多过快，致H2O潴留。垂体后叶素Pituitrin含缩宫素及加压素，多为提取的粗制品，纯度不高加压素用于治疗尿崩症及肺出血。冠心病禁用。催生引产作用由缩宫素取代。前列腺素Prostaglandins从羊精囊中提取故名，现人工合成作用广泛，成分复杂，对心血管、呼吸、消化、生殖等均有作用用于兴奋子宫的有:地诺前列酮dinoprostonePGE2地诺前列素dinoprostPGF2a硫前列酮sulprostone卡前列素carboprost药理作用：对妊娠各期子宫均有显著兴奋作用分娩前更敏感。PGE2、PGF2a对初、中期作用>缩宫素对子宫的兴奋作用同生理性收缩同时使宫颈松弛。临床应用：

早、中期流产、足月引产 早期流产：20mg/次，隔3—5h/次，17h起效 过期妊娠、葡萄胎、死胎引产、羊膜腔内给药不良反应及注意事项：1、消化道兴奋症状；2、PGF2a可兴奋支气管平滑肌，哮喘者不宜用；3、PGE2可↑眼压，青光眼者不宜用；4、引产时的禁忌症和注意事项同缩宫素。麦角生物碱认识于2000多年前临床应用400余年包括：1）氨基酸麦角碱类：（肽生物碱）麦角胺ergotamine麦角毒ergotoxine2）氨基麦角碱类：（胺生物碱类）麦角新碱ergometrine甲基麦角新碱methylergometrine药理作用及机制：1、子宫：麦角新碱显著兴奋子宫平滑肌妊娠末期>妊娠中、早期>未孕子宫2、血管：麦角胺及麦角毒可收缩末梢血管大剂量可损伤血管内皮麦角胺可↓脑血管搏动幅度，缓解偏头痛3、阻断α受体氨基酸麦角碱使肾上腺素作用翻转麦角新碱口服，0.2—0.5mg/次

im、iv0.1—0.3mg/次1—2次/日子宫复原： 麦角流浸膏偏头痛： 麦角胺可用于诊断与治疗，有效率达90%

与咖啡因和用效果更好

1—2mg/次≯6mg每周≯10mg

注射只给0.25—0.5mg临床应用：

子宫出血 产后或其他原因导致出血：不良反应：1、伴有妊娠高血压者慎用；2、过敏；3、损害血管内皮：可致血拴、坏疽；4、禁用于催生引产；5、血管硬化及冠心病患者忌用。缩宫素麦角类作用强度维持时间强、与剂量有关 短强久宫底节律性收缩强直收缩宫颈松弛同等收缩用途催生、引产、产

后出血产后复原子宫出血、产后复原不良反应

偏头痛 禁用于催生引产损害血管内皮，不宜久用第二十九章肾上腺皮激素类药物主讲：宋晓亮激素分类构效关系分泌调节(-)环戊烷多氢菲1.C3酮基、C20羟基及C4~5双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联一、体内过程：

1.吸收分布：

口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值，作用可维 持8-12h，90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运 蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少， 游离型GCs增多；肾功能不良；妊娠。2.代谢排泄：肝、肾。第一节糖皮质激素

大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长注意：可的松与泼尼松要在肝转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化可的松和泼尼松龙。二、作用和作用机制：随剂量的不同而变化。1.对代谢的影响生理作用糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进糖异生；减慢G分解速度；减少机体对G的利用蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡脂肪代谢促分解，抑合成水和电解质代谢保钠排钾，利尿。钙排泄↑2.允许作用：例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用

有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。3.抗炎作用：对抗各种原因引起的炎症

减轻毛细血管扩张,通透性,充血抑制白细胞浸润及吞噬反应 各种炎症因子释放

抑制毛细血管和成纤维细胞的增生

炎症早期（红肿热痛）

炎症后期（粘连瘢痕）抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽 组织增生固醇类-受体复合物复合物+基因启动子序列的糖皮质激素反应成分(+GRE)或负性GRE（-GRE）

mRNA或相关蛋白质合成。细胞核基因转录抗炎作用机制：基因效应胞浆内GCS+GR

GCSGRGCS-GR细胞因子合成炎症AP-1

mRNA(-)

-GREhsp90活化+GREmRNA(+)脂皮素1(+)PLA2(-)

炎症抗炎机制：对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响

诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制

PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的 作用靶点不同）。

抑制NO合酶和COX-2的表达，诱导ACE。对细胞因子的作用

抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-3、

IL-4、IL-5、IL-6、IL-8

抑制粘附分子表达

对炎性细胞凋亡的影响：糖皮质激素抑制细胞增殖相关 基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞 凋亡。4.免疫抑制与抗过敏作用：表现：不能使正常人淋巴细胞溶解免疫抑制作用：具有种属差异性抗过敏作用：肥大细胞释放的过敏介质抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；诱导淋巴细胞DNA降解；抑制淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质的生物合成；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-kB活性，抑制细胞因子IL-2，IL-6和TNF-α等的基因表达机体对细菌内毒素的耐受力5.抗休克作用：感染中毒性休克（大剂量）机制：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩降低血管对某些缩血管活性物质敏感性减轻炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学稳定溶酶体膜：MDF稳定溶酶体膜，内源性致热源释放↓血液与造血系统：6.其他作用中枢神经系统：退热作用：抑制体温中枢对致热源的反应机制：提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少骨骼系统：骨质疏松机制：

抑制成骨细胞活力

胶原合成↑,骨基质分解↑,钙排泄↑

消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌↑

应急反应：对抗创伤、感染、出血、恐惧三、临床应用

严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有 休克、并可防止炎症后遗症的发生。

必须合用有效抗菌、抗结核药物

病毒性感染一般不用激素自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移抗休克治疗：感染中毒性休克（大剂量）；血液病:儿童“急淋”、“再障”、粒细胞或血小板减少症、过敏性紫癜.停药后易复发.局部应用：皮肤疾患、局部封闭（+1%普鲁卡因）治疗。替代疗法：急慢性肾上腺皮质功能不全、植排斥反应过敏性休克、低血容量性休克（大剂量）垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。脑水肿，急性脊髓损伤四、不良反应1.长期大剂量应用引起的不良反应

医源性肾上腺皮质功能亢进征

诱发或加重感染消化系统：胃十二指肠溃疡、胰腺炎心血管系统：高血压、动脉粥样硬化骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、CNS兴奋、诱发癫痫停药1年内如遇应激情况，给予足量GCs反跳现象：2.停药反应：医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、减量过快、突然停药防治：缓慢减量直至停用停用后须连续应用ACTH7天左右原因：依赖性、病情未完全控制心绞痛急性胰腺炎炎固醇肌病股骨头缺血性坏死肺动脉栓塞胆道出血罕见的副作用心绞痛激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋α-受体，导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心肌缺血。急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。肺动脉栓塞激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。胆道出血长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。股骨头缺血性坏死长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。五、禁忌症：全面分析、权衡利弊六、用法与疗程1.大剂量冲击疗法：严重中毒性感染及各种休克的抢救。疗程3-5d（合用氢氧化铝以防急性消化道出血）严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进征、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药物不能控制的严重感染如水痘、麻疹、霉菌等。方法：3.小剂量替代疗法:用于垂体前叶功能减退、急慢性肾上腺皮质功能不全及肾上腺皮质次全切除术后。2.一般剂量长期疗法：结缔