再生障碍性贫血

再生障碍性贫血

(AplasticAnemia)大坪医院肿瘤血液科

冯江【定义】

再生障碍性贫血（简称再障，AplasticAnemia.AA）是一组由化学、物理、生物及不明原因所致骨髓干细胞及骨髓造血微环境损伤；造血因子缺陷以及免疫功能紊乱，以致红骨髓被脂肪髓所替代，外周血全血细胞减少的一组综合征，临床表现为贫血、出血、感染和全血细胞减少。以青少年居多，男女之比为2～2.7:1。本病分为先天性和获得性两型，后者又分为原发性和继发性。先天性再生障碍性贫血罕见，我国以原发性者居多，占67%。其发病率、我国为0.765/10万，日本为1.5～1.7/10万,西方为0.8～1.3/10万。【病因及发病机制】

一药物与化学品

氯霉素：可逆性的，至一定剂量后引起毒性所致；不可逆性的，为过敏性，影响DNA合成，损伤造血干细胞；

苯及其衍生物：最常见的中毒性反应为贫血，人对苯的敏感性不同，有的接触数年，有的停止接触数年后因感染才出现中毒现象。中毒的骨髓多增生活跃(MDS)，可发生粒细胞性白血病。苯抑制骨髓细胞RNA，DNA合成，影响细胞分裂成熟，可能导致染色体异常。二电离辐射：、、射线、中子束、x射线等，人体吸收达一定剂量后引起本病，其作用机制可能与下列因素有关：

㈠生物分子的电离和/或激发；

㈡水的原发辐解产物，损害DNA的分子结构；

㈢抑制有丝分裂，如细胞在分裂期受到严重抑制，则细胞迅速濒于死亡；

㈣破坏了骨髓微环境；

㈤迟发效应：人体在接触射线数年后方才发生本病，其机制可能是射线对造血器官的损伤作用主要是对骨髓细胞核酸代谢的作用，它常致染色体或基因异常，血象恢复后这种变化还可能存在。三生物因素：血行播散性肺结核、伤寒等的细菌毒素对造血功能有抑制作用，少数青少年病毒性肝炎患者，于肝炎恢复后3～5个月内，或肝炎急性期、慢性期发生本病。可能是本病毒直接损伤造血干细胞或因自体免疫而发病。

四其他：自体免疫，妊娠。

再障是一组异质性（heterogeneous）疾病，可能的发病机制包括：

⒈造血干细胞减少或缺陷：GM-CFU、G-CFU、CFU-E、CFU-Mix在再障患者均减少，由于无足够的干细胞进行分裂、分化，结果导致骨髓中各系造血细胞均显著减少，致全血细胞减少；CD34+细胞减少的程度与病情的严重性呈正相关。骨髓移植可使部分患者造血重建，亦证实了有干细胞的异常。⒉造血微环境的缺陷：患者CFU-F低于正常或不生长；少数患者体外GM-CFU正常，且骨髓及血中未查到抑制性细胞或体液成分；干细胞植入也不能增殖分化。

⒊免疫机制：部分患者可能与免疫机能紊乱有关，抗干细胞抗体和淋巴细胞毒的作用；大剂量ISBMT造血功能恢复；IS治疗有效。

⒋遗传倾向：【病理变化】

一骨髓：

㈠红骨髓减少，脂肪髓增加；

㈡造血细胞减少，非造血细胞增多；

㈢急性型病变广泛，进展迅速；

㈣慢性型呈向心性萎缩，可见所谓“岛性增生”。

二周围组织淋巴结：

滤泡萎缩、减少、淋巴窦扩张，脾重量低于正常，脾索萎缩，滤泡变小或消失，脾窦扩张。三任何脏器或组织均可发生出血：

CNS，皮肤，粘膜，胸腺，肺，心脏，心外膜，胃粘膜，阴道出血。【临床表现】

贫血、出血、感染和发热。症状轻重，病程的缓急有很大的差异。【实验室检查】

一血象：

㈠正细胞正色素性贫血，红细胞轻度大小不均，网织红细胞低于正常，甚至为零；

㈡白细胞总数及中性粒细胞绝对值减少（早期白细胞并不受影响），淋巴细胞相对增加，中性粒细胞颗粒减少，中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率积分值正常或增高；

㈢血小板明显减少，体积小，颗粒也少（对诊断颇有帮助）。

二骨髓：脂肪滴较多，增生低下，有核细胞减少，各系细胞均减少,非造血细胞增多，巨核细胞少，常找不到，有时干抽。若增生正常或活跃，可通过以下手段协助诊断：

㈠多部位穿刺；

㈡巨核细胞数量（总数减少）；

㈢骨髓活检：造血细胞减少；

㈣

GM-CFU-C、CFU-E测定，有利于AA确诊；三其他检查：

AA时铁利用不良：血清铁增加，总铁结合力正常或下降，红细胞含铁量（FEP）降低;

EPO增加;

70%患者HbF增加。【诊断和鉴别诊断】

一诊断：81年4月廊坊AA学术会议制定的诊断标准（草案）：

再生障碍性贫血诊断标准

诊断依据：

⒈全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。

⒉一般无脾肿大。

⒊骨髓检查至少一部位增生减低。如为增生活跃者，须有巨核细胞减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检。

⒋能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病、恶性组织细胞病等。急性型诊断标准

⒈临床发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染、内脏出血。

⒉血象血红蛋白下降速度快，网织红细胞＜1%，绝对值＜15×109/L，白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值

＜0.5×109/L，血小板＜10～20×109/L。

⒊骨髓象多部位增生减低，三系列造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如果增生活跃者须有淋巴细胞增多、骨髓小粒非造血细胞增多。慢性型诊断标准

⒈临床发病慢,贫血、感染、出血较轻。

⒉血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值均减少，唯较急性者为高。

⒊骨髓象至少一个部位增生不良；如增生良好，红细胞系列中常有晚幼红细胞‘‘炭核’’比例增多、巨核细胞减少；骨髓小粒脂肪细胞增加。二鉴别诊断：

㈠阵发性睡眠性血红蛋白尿(Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.PNH)：贫血为主，有全血细胞减少，骨髓增生低下时易于AA混淆。但PNH有溶血表现，Ret.c显著增加，含铁血黄素阳性，Han’s试验、糖水溶血试验阳性，临床上反复发作的血红蛋白尿、黄疸及脾大等可与AA鉴别。㈡骨髓异常增生综合征(MylodysplasticSyndrome.MDS)，可表现为全血细胞减少，但骨髓增生异常活跃，或明显活跃；三系均成病态造血，有核浆发育不平衡，核形态异常，颗粒分布异常，巨核细胞不减少，有小巨核或分叶过多的巨核细胞，有的粒系成熟停滞。㈢急性造血功能停滞：溶贫发生危象时，某些严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物后可引起。其全血象低，Ret.c降低，酷似AA。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗或停药后可渐恢复。

㈣其他：白血病、恶网、巨幼贫、转移瘤等，经仔细的临床及实验室检查不难鉴别。【治疗】

一治疗原则：

㈠全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接触；

㈡造血未重建前，以输血维持其血色素水平，保护重要脏器功能；

㈢防治出血和感染；

㈣以各种方法刺激骨髓再生；

㈤考虑是否切脾；

㈥考虑是否可行BMT；二支持治疗：

㈠输血：

⒈Hb太低影响呼吸循环功能；

⒉严重出血倾向，其他疗法无效；

⒊免疫功能太低，有严重感染；

㈡感染、出血的防治三根据分型标准及临床表现制定刺激骨髓重建的策略：

㈠CAA以中西医结合治疗为主，一般采用补脾肾中药蛋白同化激素，如：康力龙2～4mgTid6月；丙酸睾丸酮100mgimqd；羟甲雄酮2～4mg/kg·d；同时可加用⒈改善骨髓微循环的药（硝酸士的宁，一叶秋碱，654-2等）；⒉刺激造血因子合成的药（氯化钴）和刺激造血因子分泌的药（如铜蓝蛋白）；⒊免疫增效剂（左旋咪唑、PHA）-肾上腺素能受体阻滞剂（心得安等）。㈡AAA、SAA、SCAA：首选BMT（未被输血致敏前尽早作）。不能作BMT者、首选免疫抑制剂治疗（Immunosuppersivetherapy.IST），常用制剂有：

⒈

ATG或ALG:40mg/kg/dVDX4天或10～15mg/kg/dVD8～14天；

⒉CSA：近年采用普遍10～12mg/kg/d。

IST一般需治疗3个月以上，可合并用大剂量肾上腺皮质激素。IST后改用1月蛋白同化激素治疗。骨髓移植（BoneMarrowTransplantationBMT）：治疗重型再障首选，可治愈本病，未被输血致敏前尽早作。

⑴适用于年龄小于40岁、且有HLA完全相合或仅1个抗原位点不相合供者的患者。

⑵仅1/3患者有合适的供者。

⑶以前未输过血，且有合适供者的患者，75%～85%可治愈。

⑷以前多次输血，且有合适供者的患者，55%～60%可治愈。

造血生长因子已用于中性粒细胞减少的治疗。部分患者应用GM-CSF或G-CSF后，中性粒细胞暂时性增加；部分患者应用IL-3后，中性粒细胞绝对值暂时性增加；IL-1对少数患者无效。四脾切除：

适应症

㈠有脾大或51铬标记细胞检查，提示脾脏破坏过多的；

㈡红细胞寿命缩短，网织红细胞较高者；

㈢髂骨髓增生尚活跃，有核红细胞不太少者；

㈣有免疫因素存在，皮质激素治疗暂时有效。【AA疗效标准】

87年第四届全国AA学术会议上制定为基本治愈，缓解，明显进步和无效。再生障碍性贫血疗效标准

（87年第四届全国AA会议制定）

一基本治愈：贫血、出血症状消失，Hb男性120g/L，女性100g/L。WBC达到4×109/L，Plt达到80×109/L，随访一年以上无复发。

二缓解：贫血、出血症状消失，Hb男性120g/L，女性100g/L。WBC达到3.5×109/L，Plt也有一定程度恢复，随访三个月病情稳定或继续进步者。三明显进步:贫血、出血症状明显好转,不输血较治疗前1个月内常见值增加30g/L以上。维持3个月不降。

四无效：经充分治疗后症状及血象均不能达到明显进步者。【预后】

重型再障近年来已有多种治疗方法，总的效果还不够满意，约1/3～1/2患者于数月至1年内死亡。死亡原因为脑出血和严重感染。

慢性再障治疗后约有80%的患者病情缓解，但仍有不少患者病情迁延不愈，少数患者能完全恢复。

【预