扶异内部培训演示文稿

扶异内部培训演示文稿现在是1页\一共有112页\编辑于星期二（优选）扶异内部培训现在是2页\一共有112页\编辑于星期二概要产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品现在是3页\一共有112页\编辑于星期二多细胞生物的细胞命运有三种：经历细胞周期增生；分化成具有特定功能的细胞；死亡并且从生物体中消失。

细胞代谢现在是4页\一共有112页\编辑于星期二

细胞增生一、细胞周期概念细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时期：G1、S、G2、M期。G1SG2MG0现在是5页\一共有112页\编辑于星期二二、细胞周期中各期特点G1期：分裂后期，又称为复制前期。子细胞继续生长时期，细胞生长的主要阶段，该期细胞内各种RNA、蛋白质合成增多。能对各种环境信号,综合、协调、作出反应以确定是否进入S期。时间长度变异大，几小时——几天，是各种细胞群体之间细胞周期的差异取决于此期。如淋巴细胞数小时、神经元细胞终生停在G1期。S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内遗传物质从二倍体到四倍体。同时组蛋白的合成也同时进行。时间10小时左右。G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间，又称复制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行着RNA和一定蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。时间较短，2-3小时。M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体在此期凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成两个完整的核，最后通过细胞质分裂，结束M期。分为前、中、后、末四期。

细胞增生现在是6页\一共有112页\编辑于星期二

细胞增生现在是7页\一共有112页\编辑于星期二

核酸合成核酸合成的主要物质：核苷酸核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸鸟嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸尿嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸胸腺嘧啶核苷酸现在是8页\一共有112页\编辑于星期二

核苷酸合成过程两种合成途径:

“从头合成”途径“补救”合成途径现在是9页\一共有112页\编辑于星期二核苷酸从头合成二氢叶酸还原酶嘌呤CO2一碳单位天冬氨酸甘氨酸谷氨酰胺5-磷酸核糖5-磷酸核糖1-焦磷酸（PRPP）次黄嘌呤核苷酸（IMP）腺嘌呤核酸（AMP）鸟嘌呤核酸（GMP）脱氧腺嘌呤核酸（dAMP）脱氧鸟嘌呤核酸（dGMP）天冬氨酸碳酸谷氨酰胺氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）脱氧胞嘧啶核苷三磷酸（dCTP）脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）脱氧胞嘧啶核苷酸（dCMP）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）FH4IMP脱氢酶（IMPDH）PRPP合成酶二氢乳清酸脱氢酶MMFMTXLEF嘧啶现在是10页\一共有112页\编辑于星期二核苷酸补救合成嘌呤次黄嘌呤核苷酸（IMP）腺嘌呤核苷酸（AMP）鸟嘌呤核苷酸（GMP）尿嘧啶核苷酸（UMP）胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）尿嘧啶（UTP）次黄嘌呤（ITP）鸟嘌呤（GTP）腺嘌呤（ATP）尿苷激酶尿苷激酶尿嘧啶磷酸核糖转移酶现在是11页\一共有112页\编辑于星期二概要产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品现在是12页\一共有112页\编辑于星期二MTX的药理学作用叶酸类似物：阻断DNA,RNA的合成抑制二氢叶酸还原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白质的合成叶酸是氨基酸转化的辅助因子现在是13页\一共有112页\编辑于星期二MTX的不良反应胃肠道反应：最常见对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药肝脏毒性：关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；对策：每4-8周查肝肾功保肝+1/4量叶酸停药：ALT>120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化骨髓抑制:单系或全血抑制对策：去除危险因素，补充与MTX等量叶酸肺损伤：急性间质性肺炎（？）其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发现在是14页\一共有112页\编辑于星期二环磷酰胺（CTX）CTX的细胞毒作用周期非特异性烷化剂阻断S期，抑制G0期与DNA交联导致细胞凋亡现在是15页\一共有112页\编辑于星期二

CTX的免疫抑制作用抑制T和B细胞增殖，首先抑制B细胞抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应降低血清免疫球蛋白水平，减少抗体产生其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用弱影响细胞和体液免疫的所有成分，对体液免疫的抑制强于细胞免疫，主要作用于B细胞现在是16页\一共有112页\编辑于星期二CTX的不良反应骨髓抑制白细胞减少最常见，可有全血细胞减少与用药剂量有关，用药3-7天出现，8-12天最低B细胞恢复较快对策：WBC维持在3.0-3.5X109/ul,注意动态变化泌尿系毒性出血性膀胱炎，膀胱纤维化，移行细胞癌对策：用CTX的24小时内多饮水，早晨用药，睡前排空输注美斯纳解救：1/5用量CTX，0，3，6，9h生殖系统损害：常见与用药疗程、总剂量和患者年龄有关现在是17页\一共有112页\编辑于星期二消化系统：发生率高，与剂量有关多发生在用药后6-18小时对策：用CTX后几小时使用止吐药感染：严重感染：PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症皮肤反应：脱发、色素沉着、皮疹肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤肺间质纤维化：？CTX、慢性感染、原发病CTX的不良反应现在是18页\一共有112页\编辑于星期二硫唑嘌呤AZA抗代谢药，细胞毒药物作用于S期，抑制嘌呤代谢，影响DNA,RNA和蛋白质合成现在是19页\一共有112页\编辑于星期二硫唑嘌呤AZA免疫抑制抑制淋巴母细胞抑制细胞免疫和体液免疫反应对T细胞抑制明显抗炎作用减少单核细胞和中性粒细胞降低IL-6水平现在是20页\一共有112页\编辑于星期二血液系统损害：白细胞减少胃肠道反应：恶心、呕吐骨髓抑制：粒细胞减少、再生障碍性贫血肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能损伤者禁用脱发粘膜溃疡、口腔炎腹膜出血、视网膜出血、肺水肿肾功能不全病人应适当减量。AZA的不良反应现在是21页\一共有112页\编辑于星期二来氟米特LEF

抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞：活化的淋巴细胞抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖现在是22页\一共有112页\编辑于星期二LEF的不良反应肝损：ALT升高血液系统：WBC下降其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压致畸：妊娠妇女禁用现在是23页\一共有112页\编辑于星期二环孢素A--CsA1950s从真菌中提取1979治疗RA有效大部分在肝脏代谢主要通过胆汁和粪便排泄T1/2=10-27h现在是24页\一共有112页\编辑于星期二免疫抑制作用主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫主要抑制T细胞，影响IL-2的激活和释放现在是25页\一共有112页\编辑于星期二CsA的不良反应肾毒性：突出可逆性肾损：剂量依赖影响肾小球滤过率，降低肾血流量不可逆性肾损：长期大剂量肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤治疗前肾小球滤过功能下降者：Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min现在是26页\一共有112页\编辑于星期二CsA的不良反应肝损淤胆型肝炎高血压继发性肾小管损害导致水钠潴留间接收缩血管感染机会性感染其他齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应现在是27页\一共有112页\编辑于星期二抗疟药来源于秘鲁的金鸡纳树皮十七世纪治疗发热1894治疗风湿病1940将人工合成药治疗类风湿关节炎1959年发现可引起视网膜病变氯喹和羟氯喹现在是28页\一共有112页\编辑于星期二抗疟药的作用机制基本作用改变细胞的微环境以干扰细胞功能抑制酶活性抗炎作用稳定溶酶体膜抑制多形核细胞趋化性和吞噬细胞溶解降低炎症介质产生抑制结缔组织沉积、血小板凝集光保护作用抑制IL-1诱导的软骨素退化现在是29页\一共有112页\编辑于星期二免疫抑制作用抑制自身抗体的产生抑制人淋巴细胞增殖反应抑制NK细胞活力抑制淋巴细胞膜受体抑制细胞因子产生：IL-1,6,TNFα,IFN抑制免疫复合物形成促淋巴细胞凋亡现在是30页\一共有112页\编辑于星期二抗感染作用抑制细菌繁殖保护组织细胞免受病毒感染阻止病毒复制诱导EB病毒早抗原的表达现在是31页\一共有112页\编辑于星期二抗疟药的不良反应眼病变：视网膜病变：视野缺损、bull眼病变角膜沉积：虹视现象眼球调节反射障碍：视物模糊、聚焦慢其他胃肠道反应皮肤和头发受损心律失常现在是32页\一共有112页\编辑于星期二雷公藤多甙细胞毒药物现在是33页\一共有112页\编辑于星期二雷公藤不良反应副作用：性腺抑制：男性不育，女性闭经GI症状骨髓抑制可逆性肝酶升高，血肌酐清除率下降皮疹、口腔溃疡现在是34页\一共有112页\编辑于星期二免疫抑制剂药理作用

MTXAZACTXCys.A

抗炎作用抑制炎性反应++±+抑制伤口愈合----抑制粒细胞作用±±±±

免疫抑制作用巨噬细胞±±±±

B淋巴细胞±±+++免疫球蛋白+++++

T淋巴细胞±±++++迟发变态反应±±-++淋巴细胞迁移++±+++移植物排斥+++++++

现在是35页\一共有112页\编辑于星期二

免疫抑制剂的毒副作用

CTXAZAMTXCysA

骨髓抑制+++-感染++++脱发++-±-口腔溃疡±++-胃肠道反应+++-肝损害-++++肺损害+-+-肾损害++--++精子缺乏++-±-卵巢功能抑制++---致癌++++-+ 现在是36页\一共有112页\编辑于星期二概要

系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品现在是37页\一共有112页\编辑于星期二概念

系统性红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的全身性自身免疫病。*临床表现复杂，多系统损害。*血清中有多种自身抗体。*患病率为40～75/10万人，男女之比为1:9～13。发病高峰为生育期。现在是38页\一共有112页\编辑于星期二发病原因１、感染因素：细菌、病毒等２、自身免疫紊乱３、环境因素：如紫外线、化学物质４、遗传因素５、性激素失调现在是39页\一共有112页\编辑于星期二系统性红斑狼疮的发病机制免疫系统遗传环境因素体液免疫自身免疫异常抗原性激素细胞免疫T抑制细胞T辅助细胞“失能”细胞因子B细胞自身抗体产生免疫复合物形成SLE发病现在是40页\一共有112页\编辑于星期二系统性红斑狼疮的临床表现(1)疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎症状发病时(%)病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423现在是41页\一共有112页\编辑于星期二雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害肾病综合征中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎系统性红斑狼疮的临床表现(2)症状发病时(%)病程中(%)33212338524181163606356741154452323现在是42页\一共有112页\编辑于星期二系统性红斑狼疮的自身抗体抗体敏感性（%）特异性（%）抗核抗体(ANA)dsDNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体Sm抗体

U1-RNP抗体SS-A(Ro)抗体SS-B(La)抗体磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒酶抗体809550509987-947040753095979287997030-8058255025-351520-40255808571现在是43页\一共有112页\编辑于星期二SLE的分类诊断标准(ACR,1997)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎：

胸膜炎或心包炎7、肾损害：尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常：溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500或血小板<103/mm310、免疫学异常：dsDNA抗体+或抗心磷脂抗体+

或Sm抗体+11、抗核抗体阳性*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97％、特异性89％现在是44页\一共有112页\编辑于星期二狼疮活动性标准1、关节炎

非侵蚀性关节炎2、实验室检查异常

LE细胞阳性白细胞<4x109/L(4000/mm3)CH50水平降低C3水平降低

CH50低于平均值2个SD3、皮疹、粘膜溃疡、脱发

皮疹加重、溃疡或脱发4、胸膜炎、心包炎胸膜炎、心包炎的证据5、癫痫、精神症状、器质性脑病

非药物或其他原因所致狼疮性头痛6、血管炎溃疡或活检示血管炎7、血尿

血尿>5RBC/高倍视野判断标准定义现在是45页\一共有112页\编辑于星期二现在是46页\一共有112页\编辑于星期二现在是47页\一共有112页\编辑于星期二现在是48页\一共有112页\编辑于星期二现在是49页\一共有112页\编辑于星期二现在是50页\一共有112页\编辑于星期二现在是51页\一共有112页\编辑于星期二系统性红斑狼疮的治疗原则1、早期治疗2、方案及剂量个体化3、联合治疗4、病人教育现在是52页\一共有112页\编辑于星期二系统性红斑狼疮的治疗方法1、非甾体抗炎药2、抗疟药3、糖皮质激素4、免疫抑制剂5、免疫净化6、干细胞移植7、基因治疗8、中药治疗9、其他双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克羟氯喹、氯喹强的松、氢化考的松、甲强龙环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱血浆置换、双滤过法、免疫吸附法外周血干细胞移植IL11等帕夫林、雷公藤等达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白现在是53页\一共有112页\编辑于星期二新型免疫及生物制剂EnbrelInfliximabAnakinraD2E7(Adalimumab)MRA(抗IL6受体抗体)CTLA4IgVX-745抗CD4单抗T细胞疫苗TCR多肽HLA-DR4多肽IL-1RaCIIHLA/gp-39复合物TNFaTNFaTNFaTNFaIL6受体CD80/CD86P35MAKPCD4自身反应性T细胞TCRHLA-DR4IL-1受体T/B细胞T细胞上市上市上市上市IIIII已批准IIIIIIIIII制剂靶分子/细胞临床阶段现在是54页\一共有112页\编辑于星期二狼疮性肾炎的临床诊断标准（1997ARA)1)蛋白尿（大于0.5g/d或+++）2)管型（红细胞管型或蛋白管型）现在是55页\一共有112页\编辑于星期二流行病学狼疮性肾炎是SLE最常见和最重要的内脏损害。50~70%患者有临床肾损害，几乎100%患者有肾脏病理改变。狼疮性肾炎是我国育龄妇女最常见的继发性肾小球病。狼疮性肾炎对SLE 预后影响甚大，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。现在是56页\一共有112页\编辑于星期二ISN/RPS（2003）狼疮性肾炎分型Ⅰ型

系膜轻微病变型：光镜正常，EM/PI免疫复合物沉积Ⅱ型

系膜增生性LN：有各种程度的系膜增生Ⅲ型

局灶性LN：<50%的小球受累(A)、(A/C)、(C)Ⅳ型

弥漫性LN：>50%的小球受累

节段性（S）球性（G）Ⅴ型

膜性LN：V型可合并III型或IV型，应予分别诊断VI型

晚期硬化性LN：≥90%小球硬化，无残余活动性病变

现在是57页\一共有112页\编辑于星期二狼疮肾炎发生机理的认识一、循环免疫复合物的沉积（系膜、内皮、弥漫、增殖）二、原位复合物的沉积（膜性）三、血管炎样的病变（局灶节段性病变）四、足细胞损伤五、血栓形成（TMA）现在是58页\一共有112页\编辑于星期二LN不同病理类型，免疫损伤性质不同，方法不一病情迁延，长期治疗。

---诱导阶段+维持阶段警惕药物不良反应延缓肾功能不全进展狼疮肾炎的治疗现在是59页\一共有112页\编辑于星期二狼疮的治疗方案现在是60页\一共有112页\编辑于星期二

治疗难题III、IV、V型及衍生的亚型，如V+III，V+IV等，通常称之为重型狼疮肾炎，造成传统上的治疗困难。狼疮肾炎的治疗现在是61页\一共有112页\编辑于星期二多靶点治疗LN抗炎症皮质激素（作用于NFKB）炎症因子抗增殖CTX、MMF、FK506、Aza循环免疫复合物抑制血管炎MMF局灶阶段病变影响B细胞FK506、Rituximab原位免疫复合物去除抗体免疫吸附(proteinA)血浆置换TMA多靶点的基本药物

MMF+FK506+Steroid现在是62页\一共有112页\编辑于星期二概要产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品现在是63页\一共有112页\编辑于星期二背景

吗替麦考酚酯

（

MycophenolateMofetilMMF）抗细菌抗真菌20世纪60年代抗肿瘤药物80年代,低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病1995年5月麦考酚酸酯获得美国FDA认可,用于预防肾移植急性排异反应1998年10月在美国批准上市,其具免疫抑制作用的抗生素现在是64页\一共有112页\编辑于星期二吗替麦考酚酯（MMF）

霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性现在是65页\一共有112页\编辑于星期二吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%分布：97%的MPA与血浆蛋白结合代谢：

MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除：

MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(<1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。

现在是66页\一共有112页\编辑于星期二MMF的作用途径干扰ＤＮＡ合成，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶GuanineHGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞现在是67页\一共有112页\编辑于星期二抑制IMPDH（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶）从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。MMF对于IMPDHII型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞中表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDHI型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高度特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-184现在是68页\一共有112页\编辑于星期二抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在炎症组织中的聚集。抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118其他作用机制现在是69页\一共有112页\编辑于星期二

MMF的临床应用移植肾小球疾病重症肌无力风湿免疫病肝移植肾移植心脏移植

领域广泛

肾病综合征

IgA肾病系统性红斑狼疮狼疮肾炎银屑病及银屑病关节炎类风湿关节炎腹主动脉周围炎等肾脏疾病现在是70页\一共有112页\编辑于星期二MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（MMF治疗133例，CTX治疗135例）两组病人的基线资料匹配主要研究指标：诱导缓解失败率MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是71页\一共有112页\编辑于星期二LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）Forestplot结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是72页\一共有112页\编辑于星期二LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性（MMF与CTX比较）ForestplotP=0.10在研究期限内，MMF与CTX相当MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是73页\一共有112页\编辑于星期二LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性（MMF与CTX比较）Forestplot在延续随访期，MMF明显降低死亡或ESRD的风险性P=0.02MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是74页\一共有112页\编辑于星期二bReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTXMMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是75页\一共有112页\编辑于星期二小结：MMF诱导LN缓解疗效：与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTX（失败的相对危险性为0.70）MMF降低死亡或ESRD的复合终点（相对危险性为0.44）不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见无严重肾功能损害LN患者，可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物现在是76页\一共有112页\编辑于星期二迈阿密试验现在是77页\一共有112页\编辑于星期二现在是78页\一共有112页\编辑于星期二24周的开放试验表明：MMF比CTX诱导LN缓解的疗效及安全性更好现在是79页\一共有112页\编辑于星期二59例LN病人(III型12例，IV型46例，V型1例)基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分(P=0.009)

余相似诱导缓解：激素+CTX最长7个月(0.5-1.0g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTXAZA(1-3mg/kg/日)MMF(0.5-3g/日)MMF在LN维持缓解中的作用ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980现在是80页\一共有112页\编辑于星期二ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980Kaplan-MeierEstimatesofPatientSurvivalContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高(P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMP组1例)受累肾脏的生存率三组相似(CTX组74%，AZA组80%，MMP组95%)AZAMMPCTX现在是81页\一共有112页\编辑于星期二无死亡或慢性肾衰发生的存活率72月随访MMFAZACTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA组优于CTX组

（P=0.009）MMP组优于CTX组

（P=0.05）ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980现在是82页\一共有112页\编辑于星期二维持治疗期间无复发率：MMP优于CTX（Relapse-freeSurvival）17例复发(CTX组8例，AZA组6例，MMP组3例)；MMP优于CTX(P=0.02)6例血肌酐增长50%持续>1月(CTX组3例，AZA组2例，MMP组1例)ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980MMPAZACTX累计无复发存活率现在是83页\一共有112页\编辑于星期二AZA组MMP组CTX组P值CTXvs.AZAP值CTXvs.MMP闭经86320.030.03感染2932770.0020.005肺炎22150.060.06菌血症008--脑膜炎003--白细胞减少62100.430.15恶心呕吐71465<0.001<0.001MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组

ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980不良事件发生率现在是84页\一共有112页\编辑于星期二小结对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者CTX诱导缓解后，应用MMP或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全现在是85页\一共有112页\编辑于星期二MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎

----从诱导缓解延续至维持治疗IV型狼疮肾炎病人64例

（MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治(每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF组33例（2.0g/日）CTX-AZA组31例（2.5mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点Chan,T.M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-84现在是86页\一共有112页\编辑于星期二诱导治疗缓解缓解率：两组相似(P=0.878)到达完全缓解时间：两组相似(P=0.851)MMP组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3±8.9周19.7±11.2周现在是87页\一共有112页\编辑于星期二CTX+AZAMMFCrCrCLP=0.046(MMP)；P=0.450(CTX-AZA)

7年现在是88页\一共有112页\编辑于星期二现在是89页\一共有112页\编辑于星期二Chan,T.-M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-1084达到缓解后无复发率达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA效果相当(P=0.338)MMP(n=32)CTX-AZA(n=30)现在是90页\一共有112页\编辑于星期二

强的松龙联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应

激素+MMP激素+CTX-AZAP白细胞减少(<4x109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染

病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013

需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014

带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.000现在是91页\一共有112页\编辑于星期二吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究中华内科杂志2002年7第41卷第7期ChinJInternMed,JAY2002,Vol41，No7方法：全国9家医院SLE患者75例(男13例，女62例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案：激素+MMF(0.5～2.0g/d)随访时间≥6个月38例治疗后行重复肾活检，并进行急性指数(AI)、慢性指数(cI)、免疫球蛋白(Ig)及补体沉积半定量评分。黎磊石王海燕林善锬陈香美等现在是92页\一共有112页\编辑于星期二结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积现在是93页\一共有112页\编辑于星期二吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究

吴东海，孙凌云，杨南萍，杨岫岩，张奉春

随机开放多中心，27例患者用药：MMF1.5g~

2.0g/d，分两次服用泼尼松起始剂量为1.0mg／(kg·d)，6周后减量治疗第6个月时维持剂量10～15mg/d；

观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白肾功能、抗dsDNA、补体C3患者存活率及不良反应中华临床免疫和变态反应杂志现在是94页\一共有112页\编辑于星期二吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮肾炎现在是95页\一共有112页\编辑于星期二MMF联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率27例患者均存活存活率100%结论：MMP对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN现在是96页\一共有112页\编辑于星期二MMF治疗的临床特点机理独特，高效免疫抑制剂。适用于LN诱导缓解、维持治疗或不耐受传统免疫抑制剂。安全性较好。生殖毒性小，适合育龄期女性患者使用。肝肾毒性小是最大优势。现在是97页\一共有112页\编辑于星期二概要产品背景知识细胞增殖免疫抑制剂系统性红斑狼疮、狼疮肾炎产品知识吗替麦考酚酯作用机制吗替麦考酚酯在狼疮肾中的应用扶异竞争产品现在是98页\一共有112页\编辑于星期二生产厂家：成都天银制药有限公司（四川省首家美国上市的医药企业）全国代理：朗生医药现在是99页\一共有112页\编辑于星期二与