混合型血脂异常与糖尿病血脂干预郭晓蕙

混合型血脂异常与糖尿病血脂干预郭晓蕙第1页/共49页混合型血脂异常与糖尿病血脂干预关注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制第2页/共49页内容血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据第3页/共49页LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS第4页/共49页低HDL-C与冠心病危险TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.LDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudy第5页/共49页TG与CHD危险:Meta-Analysis*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).SarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male

4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSex第6页/共49页4S研究:血脂异常三联症干预结果

(LDL+LowHDL+HighTG)LDL=low-densitylipoprotein;HDL=high-densitylipoprotein;TG=triglycerides.CVEventRate(%)4037.524.235.5血脂异常三联症,糖尿病血脂异常三联症,非糖尿病非血脂异常三联症,糖尿病非血脂异常三联症,非糖尿病3319718819221817941782n18.137.523.425.919.001020304050安慰剂辛伐他汀BallantyneCM.Circulation.2001;140:3046-3051第7页/共49页治疗一年后相对基线的变化BallantyneCM.Circulation.2001;104:3046-3051.LipidTriadGroup:Baseline:LDL-C=195mg/dL,TG=191mg/dL,HDL-C=33mg/dL;LipidTriadGroup:n=424;Sim:n=206;Placebo:n=218.35.7%simvastatinpatientsweretitratedfrom20to40mgat1year.辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者

血脂异常三联症4S研究第8页/共49页内容血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据第9页/共49页亚洲各国面临2型糖尿病的巨大挑战(2003-2025）NumberofPeoplewithDiabetes(000)Source:/prevalence/index(accessed10/7/2005)第10页/共49页糖尿病与心血管疾病BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)..2型糖尿病的心血管并发症~65%的患者死于CV冠心病死亡

2-4倍中风2-4倍心衰

2-5倍第11页/共49页冠心病患者的糖代谢状况

欧洲心脏研究包括2107急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者BartnikMetal.EurHeartJ.2004;25:1880-90.Total

patients

(%)OGTT**n=1920withoutknowndiabetesOGTT=oralglucosetolerancetest;IGT=impairedglucosetolerance;IFG=impairedfastingglucose糖尿病病史5851IGTIFGNewDMPatients*

(%)无论是冠心病住院患者还是门诊患者,2个中约1个是糖尿病.第12页/共49页中国冠心病住院患者的糖代谢异常

冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%

糖调节受损检出率为24.0%

总的糖代谢异常检出率为76.9%

单纯FPG检测的漏诊率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国7大城市共52所三级医院3513例冠心病患者全体3513例:过去确诊糖尿病1153例;入院后2次FPG确诊糖尿病97例;其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例;所有糖尿病患者为1859例.第13页/共49页心血管医生面临处理糖尿病患者

的两大问题冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常对于合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想第14页/共49页血管再通术操作

糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高第15页/共49页与糖尿病相关的心血管危险因子高血压高胰岛素血症低HDL-C高TG小而密LDL颗粒ApoB内皮功能紊乱ApoA-1降低纤维蛋白原升高PAI-1升高CRP和其他炎症标志物升高血流变异常微量白蛋白尿高血糖Apo=apolipoprotein;PAI-1=plasminogenactivatorinhibitor-1.McFarlaneSI,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.第16页/共49页2型糖尿病患者的血脂特点LDL-C水平正常或轻度升高小而密的颗粒低水平HDL-CTG水平上升第17页/共49页高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒

胰岛素抵抗与混合型血脂异常(hepatic

lipase)FatCellsLiverKidneyInsulinIRX(CETP)CE

TG

ApoB

VLDL(CETP)VLDLHDL(lipoproteinorhepaticlipase)SD

LDLLDLTGApoA-1TGCEFFA第18页/共49页胰岛素抵抗和糖尿病

增加小而致密LDL颗粒的数量LDL=low-densitylipoprotein;SD=standarddeviation;IS=insulin-sensitive;IR=insulinresistance.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.ConcentrationofSmallDenseLDL,

mg/dL(mean±SD)第19页/共49页糖尿病血脂异常的特征及与

心血管危险的相关程度TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升小而密的颗粒致粥样硬化的脂蛋白颗粒乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo)CIII的上升低水平HDL-C小而密的颗粒UKPDS心血管危险因素回归分析

CHD危险％

LDL-C1mmol/L

57HDL-C0.1mmol/L –15SBP10mmHg 15HbA1c1% 11“Triglycerideconcentrationwasariskfactorforcoronaryarterydiseaseafteradjustmentforageandsex,butitwasnotanindependentriskfactorwhentheothervariableswereincludedinthemodel.”TurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.第20页/共49页NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化NFG:空腹血糖正常；IFG：空腹血糖异常；T2DM：糖尿病

DiabetesCare.2005,28(1):102-107对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年.定义LDL相关血脂指标为TC,LDL-C,ApoB(Factor1)定义HDL相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小(Factor2)NGT:272例；IFG:314例；T2DM:164例第21页/共49页混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血管事件有更强相关性DiabetesCare.2005,28(1):102-107显著预测因素:HDL-C,apoA-I显著预测因素:LDL颗粒大小,TG第22页/共49页内容血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据第23页/共49页*然而,缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21.IslesCGetal.QJM.2000;93:567-574.

2.GuytonJR.ExpertOpinPharmacother.2004;5:1385-1398.IslesCGetal.QJMed.2000;93:567-574,药物类别

血脂参数变化强度获益不良事件/评论

LDL-C

HDL-CTG

他汀

降低总死亡率和冠心病死亡耐受性良好,没有非心血管死亡的额外风险烟酸

降低总死亡率和冠心病死亡脸部潮红,胃肠道不适降低依从性;高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用*贝特

降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险树脂降低冠心病风险降低许多药物吸收,不方便使用;口感差血脂治疗药物第24页/共49页降脂研究荟萃分析

(主要为他汀研究)CostaJetal.BMJ.2006;332:1115-24.SecondarypreventionPrimarypreventionN=80,862withandwithoutdiabetes,12trialsNNTDiabetesNodiabetesNNT=numberneededtotreat第25页/共49页糖尿病患者冠心病一级预防临床试验

(主要为他汀研究)*根据病史†在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析‡均值30mg/d§1或2型糖尿病–44(NS)5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27(NS)普伐他汀40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=0.0003)辛伐他汀40HPS§洛伐他汀20–40‡AFCAPS4,081135–68(NS)吉非罗齐1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)非诺贝特200FIELD††研究总例数2,8382,838糖尿病例数,*与安慰剂相比，事件发生率的变化%降脂药物,mg/d试验–37(p=0.001)阿托伐他汀10CARDS†第26页/共49页糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验

(主要为他汀研究)*在4D和VA-HIT研究中包括卒中†根据病史‡根据病史或血糖126mg/dL¶在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析§1或2型糖尿病

||血管影像学研究研究总例数糖尿病病例数与安慰剂相比,事件发生率的变化%降脂药物mg/d试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS§HPS§4D¶ASPENVA-HIT¶DAIS¶||FIELD¶202†

483‡586†1,077‡202†3,051†1,255†505†769‡418†2,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀20–40辛伐他汀20–40普伐他汀40普伐他汀

40氟伐他汀80辛伐他汀40阿托伐他汀20阿托伐他汀10吉非罗齐1,200非诺贝特200非诺贝特200–55(p=.002)

–42(p=.001)–25(p=.05)

–19(NS)–47(p=.04)–18(p=.002)–8(NS)–18(NS)–32(p=.004)–23(NS)+2(NS)第27页/共49页4S研究:辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处HaffnerSMetal.ArchInternMed.1999;159:2661-2667.NFGPlaceboSimvastatinRR95%ClP

n26.2Patients(%)18.619.523.530.437.5IFGDM0.680.59-0.79<0.0011631/16060.620.46-0.850.003335/3430.580.41-0.800.001232/251010203040-42%第28页/共49页HPS研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处Lancet.2003;361:2005-2016.危险降低:相对风险下降P值40单纯糖尿病单纯阻塞性动脉病变兼有糖尿病与阻塞性动脉病变

SSSPPP302010

0发生首次主要心血管事件的比例(%)32.9%0.000324.5%

<0.000118.4%0.002S=辛伐他汀组

P=安慰剂组

9%13%

20%25%31%36%-18.4%-32.9%第29页/共49页SILHOUETTE研究:辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂异常CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.20,NO.7,2004,1087–1094第30页/共49页胆固醇逆向转运:HDL的功能更重要A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMatureHDLNascentHDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP=cholesterolestertransferprotein;LDL=low-densitylipoproteinLDLR=low-densitylipoproteinreceptor;VLDL=very-low-densitylipoproteinLCAT=lecithincholesterolacyltransferase;FC=FreeCholesterolLXR=liverXreceptor;ABCA1(G1)=adenosinetriphosphatecassette

bindingtransporterA1(G1);第31页/共49页辛伐他汀可以显著提高

胆固醇逆向转运功能*:p<0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能.JAtherosclerThromb2008;15:000-000第32页/共49页SILHOUETTE研究:辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.20,NO.7,2004,1087–1094p<0.001p=0.001p<0.001p=nsp<0.002p<0.001p<0.001p=nsp=ns相对基线的变化第33页/共49页ALLHAT-LLT：普伐他汀治疗糖尿病患者获益分析JAMA.2002;288:2998-3007.平均随访5.2年RRR总死亡率冠脉死亡和非致命性心梗-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%2%4%-11%p=NS+3%p=NS第34页/共49页CARDS研究:阿托伐他汀糖尿病冠心病一级预防首要终点相对危险下降37%(95%CI:17-52)Years328305694651107410221361130613921351阿托伐他汀10mg安慰剂14281410安慰剂127事件阿托伐他汀10mg83事件CumulativeHazard(%)051015012344.75P=0.001Lancet2004;364:685–96第35页/共49页P=0.03NS-50-40-30-20-1001020LDL-CNonfatalMICHDdeathStrokeCoronaryeventsCerebrovasceventsWannerCetal.NEnglJMed.2005;353:238-48.%

ChangeFatalstroke103%*

P=0.04Baseline

LDL-C

121mg/dLNS*Relativeriskreduction8%*18%*12%*4D研究：阿托伐他汀20mg对糖尿病透析患者无心血管事件保护作用第36页/共49页DiabetesCare29:1478–1485,2006ASPEN研究:阿托伐他汀糖尿病冠心病一/二级预防ASPEN研究显示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅达到30％的前提下对糖尿病一级和二级预防的主要血管事件没有显示任何治疗益处第37页/共49页Lancet2008;371:117-25每降低1mmol/LLDL-C对具体原因死亡的影响相比安慰剂，常规剂量他汀可以显著降低糖尿病患者的冠心病死亡，血管死亡以及全因死亡的风险，P值均有统计学意义。CTT(Meta)糖尿病亚组他汀降脂

(14个随机临床研究,18686例患者,平均4.3年随访)第38页/共49页4D和ASPEN中性结果不影响CTT（Meta）

糖尿病亚组他汀降脂获益的最终结论Lancet2008;371:117-25对CTT(Meta)现有14项研究加上4D和ASPEN研究综合分析，每降低1mmol/LLDL-C,主要血管事件下降为20％,与原来结果类似。常规剂量他汀对糖尿病患者的冠心病一/二预防有显著疗效,但不同他汀作用不同.第39页/共49页舒降之:糖尿病患者血脂干预无可争辩的选择DiabetesCare29:1478–1485,2006ASPEN研究显示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅达到30％的前提下对糖尿病患者冠心病一级和二级预防的主要血管事件没有任何治疗益处%随访(年)安慰剂舒降之受益人数/1,00011334475158P<0.0001012345605101520253022%首次主要血管事件的发生率心脏保护研究（HPS）糖尿病亚组：舒降之40mg可以使糖尿病合并冠心病患者的主要终点之一的首次主要血管事件下降22%。Lancet.2003;361:2005-2016.ASPENHPSDM第40页/共49页进一步证实了HPS糖尿病亚组的结果CTT(Meta)糖尿病亚组每降1mmol/LLDL-C所获益处主要血管事件21%主要冠脉事件22%首次中风21%HPS糖尿病亚组每降1mmol/LLDL-C所获益处主要血管事件22%主要冠脉事件27%首次中风24%Lancet2008;371:117-25Lancet2003;361:2005-16CTT(Meta)糖尿病亚组他汀降脂

(14个随机临床研究,18686例患者,平均4.3年随访)第41页/共49页FIELD研究:非诺贝特治疗糖尿病患者的中性结果11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要终点)NonfatalMITotalCVDEvents†(次要终点)CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*NonfatalMIandCHDdeath.†CHDevents,stroke,CVDdeath,revascularizations.KeechAetal.Lancet.2005;366:1849-1861.PlaceboFenofibrate第42页/共49页*Myositiswasexperiencedby1placeboand2fenofibratepatients†Rhabdomyolysiswasexperiencedby1placeboand3fenofibratepatientsAbbreviations:ALT,alanineaminotransferase,CPK,creatinephosphokinase,ULN,upperlimitofnormalFIELD研究:非诺贝特组临床不良事件上升TheFIELDStudyInvestigators.Lancet[EarlyOnlinePublication].November14,2005.不良事件安慰剂n=4900非诺贝特n=4895新诊断癌症7.6%8.0%深静脉血栓1.0%1.4%肺栓赛0.7%1.1%胰腺炎0.5%0.8%肌炎*0.02%0.04%横纹肌溶解†0.02%0.06%要求透析的肾病0.4%0.3%ALT3-5xULN0.5%0.2%>5xULN0.2%0.2%CPK5-10xULN0.1%0.2%>10xULN0.06%0.08%肌酐升高>200μmol/L1.0%1.5%第43页/共49页NCEP血脂治疗指南推荐LDL-C为

糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的,临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults

(AdultTreatmentPanelIII)FinalReportNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143-3421.--第44页/共4