药物代谢动力学课件

药物代谢动力学课件1第1页，共48页，2023年，2月20日，星期二WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong第2页，共48页，2023年，2月20日，星期二Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律机体对药物处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第3页，共48页，2023年，2月20日，星期二DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第4页，共48页，2023年，2月20日，星期二第二章第一节药物的体内过程第5页，共48页，2023年，2月20日，星期二一、药物的跨膜转运及药物转运体药物的转运膜动转运主动转运被动转运简单扩散易化扩散水溶扩散脂溶扩散VitA、巴比妥水、乙醇、尿素葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K+

、Ca2+原发性主动转运继发性主动转运P-gp，MRP2等转运体介导PEPT1等转运体介导胞饮胞吐脑垂体后叶素鼻腔给药腺体分泌及激素释放第6页，共48页，2023年，2月20日，星期二药物的被动转运载体转运脂溶扩散水溶扩散易化扩散水、乙醇、尿素VitA、巴比妥葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K+

、Ca2+第7页，共48页，2023年，2月20日，星期二简单扩散的特点

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关第8页，共48页，2023年，2月20日，星期二酸性药

(Acidicdrug):

HA(分子型)

H++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少第9页，共48页，2023年，2月20日，星期二弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HABH+=H++BKa=[H+][B]BH+体液pH酸性环境中碱性环境中非离子型多，脂溶性高，扩散易。非离子型少，脂溶性低，扩散难。非离子型多，脂溶性高，扩散易。非离子型少，脂溶性低，扩散难。药物解离度对简单扩散的影响第10页，共48页，2023年，2月20日，星期二某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题第11页，共48页，2023年，2月20日，星期二易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：葡萄糖、氨基酸、胆碱Na+、K+

、Ca2+顺浓度梯度，不耗能第12页，共48页，2023年，2月20日，星期二主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性第13页，共48页，2023年，2月20日，星期二1．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠二、药物的吸收及给药途径第14页，共48页，2023年，2月20日，星期二

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07第15页，共48页，2023年，2月20日，星期二代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时，被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。门静脉首过效应（Firstpasseffect）首过消除(Firstpasseliminaiton)第16页，共48页，2023年，2月20日，星期二(2)静脉注射给药(Intravenous)

直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过第17页，共48页，2023年，2月20日，星期二第18页，共48页，2023年，2月20日，星期二(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)(5)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂。第19页，共48页，2023年，2月20日，星期二6.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药

硝酸甘油舌下含服第20页，共48页，2023年，2月20日，星期二影响吸收的因素1.药物理化性质：脂溶性、分子量、解离度2.给药途径iv>吸入>ip>舌下>im>sc>po>直肠>经皮第21页，共48页，2023年，2月20日，星期二2.分布

(Distribution)药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。第22页，共48页，2023年，2月20日，星期二决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障(脂溶性高的药物易通过）血脑屏障(blood-brainbarrier)

胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell第23页，共48页，2023年，2月20日，星期二血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant第24页，共48页，2023年，2月20日，星期二药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性（Saturable）第25页，共48页，2023年，2月20日，星期二A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合第26页，共48页，2023年，2月20日，星期二3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应药物在体内发生化学结构的改变。第27页，共48页，2023年，2月20日，星期二

I相反应（PhaseI）：氧化、还原、水解反应或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（PhaseII）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物第28页，共48页，2023年，2月20日，星期二代谢I相II相药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄第29页，共48页，2023年，2月20日，星期二药物代谢

酶专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：细胞色素P450酶系（肝微粒体酶）第30页，共48页，2023年，2月20日，星期二CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第31页，共48页，2023年，2月20日，星期二药酶诱导(Induction)：提高肝微粒体酶活性。巴比妥类、利福平苯妥英钠、卡马西平、水合氯醛等。

导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制

(Inhibition)：别嘌呤、氯霉素、异烟肼、磺胺苯吡唑、西米替丁。第32页，共48页，2023年，2月20日，星期二4.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径第33页，共48页，2023年，2月20日，星期二Liver小肠排泄物门静脉胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)胆道由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有药物再经肠粘膜上皮细胞吸收。经门静脉、肝脏重新进入体循环的过程。第34页，共48页，2023年，2月20日，星期二第二章第二节药物的速率过程第35页，共48页，2023年，2月20日，星期二房室模型

视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见一、药动学基本原理第36页，共48页，2023年，2月20日，星期二一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室第37页，共48页，2023年，2月20日，星期二1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk第38页，共48页，2023年，2月20日，星期二时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一次给药第39页，共48页，2023年，2月20日，星期二

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)第40页，共48页，2023年，2月20日，星期二消除半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

T1/2=0.693/kT1/2与浓度无关，为恒定值二、药动学参数及基本计算方法第41页，共48页，2023年，2月20日，星期二表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd非体内生理空间第42页，共48页，2023年，2月20日，星期二血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第43页，共48页，2023年，2月20日，星期二意义：

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算达到期望血浆浓度时的用药剂量：Vd=D/C第44页，共48页，2023年，2月20日，星期二hrsPlasmaconcentr