谷氨酸受体神经生物学

谷氨酸受体神经生物学第1页，共36页，2023年，2月20日，星期二二受体分类:

离子型受体

激动剂拮抗剂

AMPAGluR1GluCNQXGluR2AMPAGluR3GluR4

KainateGluR5GluCNQXGluR6KAGluR7KA1KA2

NMDANR1GluAP5NR2ANMDAMK801NR2BNR2CNR2D第2页，共36页，2023年，2月20日，星期二代谢型受体激动剂拮抗剂GroupⅠmGluR1PLC↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3

GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第3页，共36页，2023年，2月20日，星期二三、离子型受体(IonotropicReceptor,iGluR)：（一）NMDA受体：

1．受体亚单位

NMDA受体由两种亚单位组成，NR1和NR2NR1是组成NMDA受体的基本单位，而NR2是调节亚单位。NR2又可分为NR2A、2B、2C、2D四种。功能性NMDA受体由NR1与1个或多个NR2亚基组成四聚体。

第4页，共36页，2023年，2月20日，星期二第5页，共36页，2023年，2月20日，星期二2．受体与胞浆蛋白的相互作用

受体的C末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功能调控，能与NMDA受体相互作用的主要是被称作突触后致密区PSD-95等胞内蛋白质。与胞浆蛋白相互作用的意义在于：（1）受体的定位，受体通过NR2与PSD-95的结合共定位于兴奋性突触区；（2）形成信号传导复合物参与信息传递；（3）以成簇聚集的方式在膜上存在；（4）与细胞骨架的锚定。与NR2亚基结合的PSD-95通过与细胞骨架蛋白结合，将NMDA受体和其他相关的信号分子结合在一起。第6页，共36页，2023年，2月20日，星期二第7页，共36页，2023年，2月20日，星期二

3．受体-通道功能特征

(1)Zn2+（一）

(2)H+（一）PH6.0完全阻断

(3)甘氨酸：Co-agonist

(4)多胺：甘氨酸依赖性非甘氨酸依赖性

(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学，电压双重控制。

第8页，共36页，2023年，2月20日，星期二(6)竞争性阻断剂AP5,受体阻断剂，NMDA受体

antagonist;

非竞争性阻断剂MK801，通道阻断剂blocker第9页，共36页，2023年，2月20日，星期二NMDA受体模式图第10页，共36页，2023年，2月20日，星期二不同类型的细胞受体的作用模式第11页，共36页，2023年，2月20日，星期二第12页，共36页，2023年，2月20日，星期二Ca2+与NMDA反应的关系第13页，共36页，2023年，2月20日，星期二NMDA受体-通道被Mg2+

抑制第14页，共36页，2023年，2月20日，星期二甘氨酸加强NMDA受体的电反应第15页，共36页，2023年，2月20日，星期二

突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)第16页，共36页，2023年，2月20日，星期二谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图第17页，共36页，2023年，2月20日，星期二第18页，共36页，2023年，2月20日，星期二第19页，共36页，2023年，2月20日，星期二3.生理作用

(1)参与突触传递

(2)参与突触传递可塑性刺激schaffer侧支引起CA1区兴奋,若给高频刺激（条件刺激）,再给测试刺激将引起强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长时程增强（long-termpotentiation,LTP）。第20页，共36页，2023年，2月20日，星期二

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第21页，共36页，2023年，2月20日，星期二

图示海马的结构及产生LTP的示意图

海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回(DG),由锥体细胞构成的CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维(perforantpath,pp),由齿回发出到CA3区的苔状纤维(mossyfiber,mf)及由CA3区发出到CA1去的Schaffer纤维/侧支.它们依次形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。

刺激Schaffer纤维可以在CA1区记录到EPSP(测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺激)后,在CA1区记录到的EPSP增加,且持续时间延长即LTP。第22页，共36页，2023年，2月20日，星期二第23页，共36页，2023年，2月20日，星期二NMDA受体拮抗剂AP5阻断LTP的产生第24页，共36页，2023年，2月20日，星期二

阻断钙离子可以阻断LTP的产生(>2.5ms)

Ca++可以通过激活CaMKII使其自身磷酸化,因而持续发挥作用,即使Ca++浓度已降至正常。

第25页，共36页，2023年，2月20日，星期二代谢型谷氨酸受体的激动加强了LTP第26页，共36页，2023年，2月20日，星期二AMPA受体介导了LTP的持续性作用,包括基因表达的改变以及AMPA受体亲和力的增加。(NO也参与LTP的产生过程)第27页，共36页，2023年，2月20日，星期二LTP的意义:学习和记忆的基础

新近的资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥重要作用第28页，共36页，2023年，2月20日，星期二4.毒性作用

谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是NMDA受体的过度激活通过增加细胞内Ca2+发挥毒性作用.脑内的疾病造成的神经元损伤大都与Ca2+超载有关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等。

Ca2+超载的毒性机制主要是由于Ca2+浓度增高激活了细胞内很多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏,甚至坏死。第29页，共36页，2023年，2月20日，星期二

(二)AMPA&KA受体

AMPA受体激动可引起Na+内流,主要参与正常的突触传递,形成突触后反应即EPSP。

NMDA受体激动后的主要作用是引起细胞内Ca2+浓度的变化,即通过Ca2+信号系统来发挥作用。

第30页，共36页，2023年，2月20日，星期二四代谢型受体(Metabatropicreceptors,mGluRs)GroupⅠmGluR1PLC↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第31页，共36页，2023年，2月20日，星期二

(一)突触定位

mGluRs的作用与它的突触分布关系密切，即mGluRs若是在突触前分布,其作用主要是调节递质的释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP.多数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些区域仍然有II型mGluRs分布在突触后,但III型mGluRs基本都分布在突触前。

第32页，共36页，2023年，2月20日，星期二第33页，共36页，2023年，2月20日，星期二

(二)生物学作用

1.突触后作用抑制K+电导,降低K+电流增加细胞内Ca2+浓度易化AMPA受体的作用(PKC&Ca2+依赖性)

易化NMDA受体的作用(PKC依赖性)

最早发现的是AP4的突触抑制作用,之后发现了其它的mGluRs激动剂同样也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs被激动后发挥的抑制作用。2.突触前作用第34页，共36页，2023年，2月20日，星期二

(1)作用特征

AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征,如输入阻抗,膜电位等。

AP4既能抑制AMPA受体激动的作用,同时也能抑制NMDA受体激动的效应,意味着突触前释放的递质减少了,而非突触后效应所致。

AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体的激动作用不受影响。

AP4可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用,后者是突触前抑制的标志。

AP4引起的突触前抑