生物药剂学绪论

生物药剂学绪论第1页/共55页生物药剂学第一章、绪论第2页/共55页第3页/共55页内容概要一、生物药剂学的定义二、药物的体内过程三、生物药剂学的研究内容四、生物药剂学的发展五、生物药剂学与相关学科的关系第4页/共55页第一章、绪论一、生物药剂学的定义第5页/共55页1、定义

生物药剂学(Biopharmaceutics,Biopharmacy)是研究药物及其剂型在体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）与排泄（E）过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

第6页/共55页2、目的

★正确评价药剂质量★设计合理的剂型、处方及生产工艺★临床合理用药提供依据使药物发挥最佳的治疗作用第7页/共55页某老年患者在某院心内科就诊后长期应用调脂药立普妥(阿托伐他汀钙)，因胃部不适就诊另一医院的消化内科。胃镜检查提示幽门螺杆菌相关的胃溃疡，需要接受阿莫西林、克拉霉素和泮托拉唑三联根除疗法，疗程一周。抗胃溃疡方案实施后5天，患者自感肌肉酸痛、乏力。第8页/共55页药师分析：克拉霉素严重抑制阿托伐他汀的代谢清除，阿托伐他汀血中浓度增高，肌病发生的可能性增加。多院就诊患者没有与第二家医院的医生进行良好的沟通，没有反映自己正在使用的药物，导致不良相互作用发生。第9页/共55页

药物本身的化学结构*

3、药效

剂型因素

（临床疗效、副作用、毒性等）

生物因素第10页/共55页剂型因素生物因素药物的化学性质药物的物理性质剂型及用药方法辅料的性质和用量药物配伍与相互作用工艺流程等种族差异性别差异年龄差异生理病理差异遗传因素第11页/共55页随着化学工业原料和制药工艺技术的发展，药剂学家已经考虑到制剂如何能更适合临床用药需求提高药物疗效降低毒副反应加强病人用药依从性第12页/共55页【案例】某老年女性患者，重度骨质疏松症。应用降钙素治疗后，疗效明显，但注射给药给其带来痛苦，局部皮肤产生硬块。向药师咨询。福善美(阿仑膦酸钠片)70mg每周一次口服，依从性良好，但药师问诊时发现患者还患有反流性食管炎。因此该患者应避免应用福善美。综合考虑后，建议患者改用降钙素鼻喷剂第13页/共55页第一章、绪论二、药物的体内过程第14页/共55页吸收（

absorption）速度、量

药物从用药部位进入体循环的过程。分布（distribution）

药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢（

metabolism）

药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄（excretion）

药物或其代谢物排出体外的过程。第15页/共55页3、术语区别转运=吸收+分布+排泄处置（配置）=分布+代谢+排泄消除=代谢+排泄第16页/共55页药物的体内过程第17页/共55页各种剂型的体内过程第18页/共55页第一章、绪论三、生物药剂学的研究内容第19页/共55页1、研究药物的理化性质与体内转运的关系

药物的吸收溶出速率、溶解度筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物的结构（前体药物）微分化包合物固体分散体（颗粒比表面积）第20页/共55页2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响剂型--------吸收过程------生物利用度制剂处方-----溶出速率、稳定性---生物利用度制剂工艺-----溶出速率、稳定性---生物利用度第21页/共55页3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂

根据消化道各段的pH值，药物在肠道的转运时间，消化道中的酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道定位给药系统。

eg：胃内漂浮制剂生物黏附制剂结肠定位释放制剂第22页/共55页胃漂浮制剂,是根据流体动力学平衡体系(HBS)原理设计,口服后长时间在胃内保持漂浮状态,能有效提高药物生物利用度的一种口服缓释制剂.随着药用辅料的发展和制剂技术的改进,胃漂浮制剂的剂型愈加丰富,有片剂、胶囊、微囊、微球、小丸等.第23页/共55页胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡是一种常见病，寻找抗消化性溃疡药物成为医药学者长期以来的课题。第24页/共55页目前治疗幽门螺杆菌感染的主要药物有:羟氨苄青霉素、甲硝唑、克拉红霉素、铋盐、质子泵抑制剂等。迄今没有任何单一的抗生素能够很有效的抑制HP成功的治疗需要2种或3种、甚至4种药物的联合使用，尚没有一种复方制剂经研究证实药物体外对HP抑制效果好，但体内根除率较低第25页/共55页将泮托拉唑钠、枸橼酸铋钾、替硝唑组成复方，制成胃内漂浮片，减少患者服药种类，提高患者用药的顺应性;为延长药物在胃内的滞留时间，提高对HP的根除率，减少耐药性，降低复发率。第26页/共55页胃内漂浮型非泡腾型(特点：自身密度小于胃内容物)

组成：主药亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等)

低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡)

调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂)

微球/非微球制剂

释放时间可延长至24h

生物利用度比值1.4

消除半衰期比值6

中空材料：聚碳酸酯药物：呋塞米JControlRelease,2002,79(1-3):71-79第27页/共55页胃内漂浮型泡腾型(特点：遇胃酸产生气体)

组成：主药亲水性凝胶(羟乙基纤维素、壳聚糖等)

起泡剂(碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸)气室层（碳酸氢钠）海藻酸钙、PVA产生CO2IntJPharm,1998,174:47IntJPharm,1998,174:55海藻酸钙影响其漂浮性能因素：1）气室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能强PVA含量5％最佳体内滞留时间：1）空腹：1h2）1次进餐：5h3）多次进餐：9h第28页/共55页胃内漂浮型泡腾型(特点：遇胃酸产生气体)聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙气体生成层聚氧乙烯、四环素、甲硝唑缓释层速释层铋剂三层漂浮制剂：治疗胃溃疡1）遇胃酸生成CO22）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑制Hp菌，达6-8hJControlRelease,1999,57:215第29页/共55页第30页/共55页4、研究微粒给药系统的血液循环，为靶向给药系统设计奠定基础

单核-吞噬细胞系统（RES）

eg：以聚乙二醇类脂复合物结合于脂质体表面，形成长循环脂质体或隐形脂质体（阿霉素）第31页/共55页5、研究新的给药途径和给药方法

表1硝酸甘油各种给药方法的作用特点给药途径剂量/mg作用开始时间/mintmax

作用持续时间舌下

0.3-0.8

2-54-810-30min颊

1-32-54-1030-300min缓释片

6.5-19.520-4545-1202-6h软膏（2%）15-6030-1203-8h经皮给药系统

5-1030-6060-18024h第32页/共55页6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度

对中药新药的开发、研制、合理用药起到指导作用。

e.g.马钱子片、小活络丸进行溶出度实验；小活络丹、左金丸等进行生物利用度研究；复方丹参片、牛黄解毒丸进行体内ADME过程的研究第33页/共55页复方丹参滴丸【功能与主治】活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛第34页/共55页7、研究生物药剂学的研究方法

研究溶出速率测定方法

e.g.溶出度测定装置的改进溶出介质等条件的控制

建立模拟体内吸收的体外模型

e.g.Caco-2细胞模型研究药物的小肠吸收

建立各种新药给药途径的体外实验方法

e.g.粘膜给药、经皮给药等体外实验方法的研究

第35页/共55页第一章、绪论四、实验设计第36页/共55页1.实验样本：血样、尿样、唾液、组织器官等2.测定方法：灵敏度和精密度要高分光光度法、薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、质谱法、同位素法等3.实验对象：人、鼠、兔、狗、猫、鸭等第37页/共55页第一章、绪论五、生物药剂学的发展第38页/共55页（一）生物药剂学分类系统

根据药物的溶解度和膜渗透性，将药物分成四类：溶解度大渗透性好溶解度小渗透性好溶解度大渗透性差溶解度小渗透性差

第39页/共55页（二）药物吸收的预测

为什么很多化合物不能进入临床？新药开发过程中近40%的化合物被淘汰。最常用的预测吸收的参数是药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值（logP）。WHY？第40页/共55页（三）多肽及蛋白类药物非注射给药研究

*口服给药新剂型*非胃肠道粘膜给药系统（口腔粘膜给药、鼻粘膜给药、直肠粘膜给药、眼粘膜给药等）*肺内给药系统*透皮给药系统*皮下埋植系统第41页/共55页（四）分子生物药剂学从分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。辅料与载体的结构对药物生物转运的影响大分子药物的细胞内靶向根据药物的分子结构预测药物的吸收药物对映体的生物药剂学研究第42页/共55页（五）生物药剂学研究中的新技术和新方法细胞培养模型

e.g.肠道上皮细胞培养技术（Caco-2模型）呼吸道上皮细胞模型生物物理实验技术

e.g.IR、DSC、NMR等方法研究药物的作用机制微透析技术

用于体外药物和血浆蛋白结合的研究人工神经网络

计算机模拟生物神经网络的某些结构和功能，具有模式识别、系统优化等作用第43页/共55页第一章、绪论五、生物药剂学在新药研制过程中的意义和作用第44页/共55页

研究新药新制剂需要申报的内容，主要有四方面：处方工艺、辅料等稳定性试验溶出度试验生物利用度第45页/共55页（1）新药合成与评选要考虑药物在体内的转运与转化因素

（2）新药的安全性评价

药动学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据第46页/共55页

（3）在新药制剂研究中，合理的药物剂型是发挥药效的重要因素例如，最常用的口服剂型，一般希望它能充分吸收和快速吸收，这可由C-t曲线来判定①AUC：表示药物的吸收量，AUC越大表示药物吸收越完全②Cmax：药时曲线上的最高血浓值，可以反映药物的生物利用度③tmax：它反映药物的吸收速度，即药物吸收越快，到达峰浓度的时间越短。第47页/共55页（4）新药临床前药动学任务

在进入新药临床前必须完成临床前动物药代动力学的系统研究并提供独立的申报资料。这些资料可以为新药的安全性与有效性的评价提供许多有意义的信息。第48页/共55页

（5）对制定新药临床试验方案的指导意义

Ⅰ期临床：主要完成健康人体单剂量给药的药动学研究

Ⅱ、Ⅲ期临床：继续开展药动学研究，主要目的，是核对按单剂量药动学参数推算的多次给药方案是否合理第49页/共55页生物药剂学和药动学在新药评价中作用

（一）在药效学评价中的作用（1）提供药物浓度（血或组织）或药动学参数和药效相互关系的资料；（2）提供合理给药方案的依据，并使给药方案个体化；（3）提供药效反应种属差异性在药动学方面的原因；（4）提供药物分布和药效关系