生物药剂学的学习材料

生物药剂学的学习材料第1页/共35页一、生物药剂学的定义1、生物药剂学的定义(Biopharmaceutics)

研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程,阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。第2页/共35页2、研究生物药剂学的目的正确评价药剂质量设计合理的剂型、处方、生产工艺为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用第3页/共35页3、剂型因素药物的化学性质药物和剂型的物理性质剂型、用药方法辅料的性质、用量处方中药物的配伍、相互作用制剂工艺、操作条件、贮存条件第4页/共35页4、生物因素种族差异性别差异年龄差异生理差异病理差异遗传因素第5页/共35页5、药效疗效副作用毒性反应第6页/共35页二、药物的体内过程返回吸收：药物从药部位进入体循环的过程。分布：药物从体循环向各组织、器官或体液转运的过程代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，结构发生改变的过程。排泄：药物及其代谢物排除体外的过程。第7页/共35页转运=吸收+分布+排泄处置=分布+代谢+排泄消除=代谢+排泄第8页/共35页第9页/共35页各种给药途径的药物体内过程第10页/共35页各种剂型的体内过程片剂胶囊剂颗粒剂散剂溶液剂栓剂舌下片吸入剂静注肌注透皮组织粪便排泄尿排泄肝肾胆汁作用部位血液

崩解—分散—溶解第11页/共35页机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便作用部位生物效应代谢产物排泄中央室(血液)游离型蛋白结合型重吸收代谢(灭活，活化)(尿、胆汁)(肾小管、肝肠循环)分布外周室(组织)组织储存体外第12页/共35页1、研究药物的理化性质与体内转运的关系

溶解度、分配系数-------------渗透速率

粒径、晶型、晶癖-------------溶出、释放

稳定性-------------代谢三、生物药剂学的研究内容第13页/共35页2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型-----吸收过程------生物利用度制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用度制剂工艺------溶出速率、稳定性---生物利用度第14页/共35页3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂结肠定位给药根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统第15页/共35页4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运为靶向给药系统设计奠定基础

长循环脂质体DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm第16页/共35页5、研究新的给药途径与给药方法

第17页/共35页6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度第18页/共35页7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性第19页/共35页三、生物药剂学的发展(一)生物药剂学分类系统II

溶解度不好透过性好III溶解度好透过性不好I

溶解度好透过性好IV

溶解度不好透过性不好透过性溶解度低低高高第20页/共35页

“Theruleoffive”:当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10个；logP值大于5.0药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值(logP)(二)药物的吸收预测第21页/共35页(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药

缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等)肺内给药系统透皮给药系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解第22页/共35页(四)分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。第23页/共35页1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用第24页/共35页2、载体的结构对药物生物转运的影响第25页/共35页3、药物的细胞内靶向与胞内动力学第26页/共35页4、根据药物的分子结构预测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利第27页/共35页5、基因给药第28页/共35页6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同第29页/共35页(五)生物药剂学研究中的新技术和新方法1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用

Caco-2细胞模型----人小肠上皮细胞第30页/共35页2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用应用红外光谱(IR)、拉曼和红外光谱、DSC，IR，NMR可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响第31页/共35页3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内,与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用。第32