诊断性研究证据的评价和应用

诊断性研究证据的评价和应用第一页，共七十九页。诊断性试验的范围诊断性试验是对疾病进行诊断的试验和方法。病史和体检所获得的临床资料；各种实验室检查，生化、血液学、细菌学、病毒学、免疫学、病理学和遗传学等；影像学检查，X线诊断、超声诊断、CT、MRI及放射性核素检查等；各种器械诊断，心电图、纤维内镜等；各种公认的诊断标准，诊断急性风湿热的Jones诊断标准、诊断SLS的ARA诊断标准等。第二页，共七十九页。诊断性试验的目的诊断疾病：病因、病原学、病理学诊断等；判断病情的严重性：功能损害的诊断；估计疾病临床过程及预后；预测治疗效果；筛查无症状的病人;监测疗效第三页，共七十九页。循证诊断循证诊断(evidencebaseofclinicaldiagnosis)：指临床上选用何种诊断试验，采用何种诊断标准用于您所经治的患者，都必须建立在当前最佳研究结果所获得的证据和最佳临床专业知识的基础上，使患者获得最大的利益。第四页，共七十九页。诊断试验的研究链技术性能，诊断技术的精确性诊断试验准确性，准确诊断疾病对诊断试验的影响，诊断试验结果是否影响对其他诊断技术的选择治疗的影响，诊断试验结果是否影响选择和提供治疗方法对患者结局的影响，能否改善患者的健康状况成本效果的影响第五页，共七十九页。研究和评价诊断性试验的目的正确认识诊断试验的临床应用价值合理选用各种诊断试验，提供临床上最好的诊断方法科学解释诊断试验结果提高临床疗效：早期诊断，早期治疗第六页，共七十九页。诊断试验研究的基本原则1、确定金标准2、研究对象的选择3、盲法、独立和同步比较4、列四格表，计算相关指标5、样本量的计算第七页，共七十九页。1、确定金标准金标准(goldstandard)或标准诊断：指当前医学界公认的诊断某种疾病最准确、最可靠的方法。包括：外科手术病理诊断影像学诊断临床专家共同制定的标准长期临床随访第八页，共七十九页。金标准确定后，所有研究对象均用金标准划分为有病、无病两组金标准选择必须准确，否则造成疾病分类错误，影响要评价的诊断试验的准确性。如：将多普勒超声图像代替静脉造影作为分析深静脉血栓的参考方法第九页，共七十九页。2、研究对象的选择诊断试验的临床标准不是取决于是否能区分正常人与典型、重型病例而是取决于是否能区分容易混淆的疾病或疾病的严重程度诊断试验的研究对象，应能代表试验检查对象的总体典型和不典型早、中、晚期轻、中、重型有和无并发症的病例容易和该病混淆的病例正常人一般不宜纳入对照组第十页，共七十九页。3、盲法、独立和同步比较盲法、独立和同步比较诊断试验和金标准的结果要评价的诊断试验必须与金标准比较选择的诊断试验：更简便更容易实施减少创伤成本更低第十一页，共七十九页。新诊断试验与金标准盲法比较判断诊断试验结果不能预先知道金标准划分研究对象的标准如：知道了超声心动图的结果后，原来未听到的心脏杂音很容易听到知道了CT扫描的结果，原来胸片上未发现的肺部肿块很容易发现第十二页，共七十九页。独立比较某些情况下，金标准是建立在一系列试验和相关临床资料基础上，此时，金标准不能包括新的诊断试验，以免夸大诊断的准确性，产生incorporationbias新诊断试验的结果影响金标准的使用，如采用介入方法作为金标准，当新的诊断试验结果为阴性时，病人不能接受再使用金标准进行诊断，产生verificationbias第十三页，共七十九页。同步比较诊断试验与金标准诊断的结果应同期进行，疾病过程的不同阶段，其病理形态、生理、发生发展影响诊断如某些急性自限性疾病第十四页，共七十九页。4、列四格表，计算相关指标第十五页，共七十九页。敏感度(Sensitivity,Sen)：金标准诊断全部有病病例中，诊断性试验结果阳性所占的比例，也称真阳性率。Sensitivity(Sen)=a/(a+c)假阴性率：诊断性试验结果为阴性的病例占全部有病病例的比例，代表漏诊率。真阳性率＝1－假阴性率Sen高，则漏诊率低，有助于排除相应疾病。第十六页，共七十九页。特异度(Specificity,Spe)：金标准诊断全部无病的受试者中，诊断性试验结果阴性所占的比例，也称真阴性率。Specificity(Spe)=d/(b+d)假阳性率：诊断性试验结果为阳性的病例占全部无病受试者的比例，代表误诊率。真阴性率＝1－假阳性率Spe高，则误诊率低，有助于确定诊断。第十七页，共七十九页。敏感度和特异度的特点当试验方法和金标准固定时，每个诊断试验的敏感度和特异度是恒定的；当诊断试验的结果呈连续性数据时，区分诊断试验正常和异常的临界点会影响敏感度和特异度。第十八页，共七十九页。不同应用目的，对诊断性试验要求不同。Sen高的诊断试验用于：筛选患病率低的疾病、防漏诊；临床排除某一疾病（用阴性结果）；防漏诊致严重后果者（如SARS）。Spe高的诊断试验用于：假阳性致不当防治者；假阳性致患者巨大精神障碍、经济负担者（如癌症）；肯定临床诊断，指导治疗。第十九页，共七十九页。提高诊断性试验敏感度或特异度的方法（一）平行试验多个诊断试验，只要任一试验的结果阳性，即判断为患病者，这种方法称为平行试验(paralleltest)。第二十页，共七十九页。SenA=80%;SenB=60%;SpeA=80%;SpeB=90%平行试验Sen=SenA+(1-SenA)×SenB=0.80+(1-0.80)×0.60=0.92平行试验Spe=SpeA×SpeB=0.80×0.90=0.72第二十一页，共七十九页。平行试验适用于：急需迅速作出诊断者，如急诊患者或外地门诊患者复诊有困难时；诊断该病如漏掉一个患者后果严重，迫切需要敏感度高的试验，但目前手中只有两项或两项以上不太灵敏的试验。第二十二页，共七十九页。（二）系列试验使用两个或两个以上的诊断试验，并均取得阳性结果后再作出疾病存在的多项试验称系（序）列试验(serialtest)。第二十三页，共七十九页。SenA=80%;SenB=60%;SpeA=80%;SpeB=90%系列试验Sen=SenA×SenB=0.80×0.60=0.48系列试验Spe=SpeA+(1-SpeA)×SpeB=0.80+(1-0.80)×0.90=0.98第二十四页，共七十九页。系列试验适用于：慢性病，不一定需要迅速做出诊断，但需要增加诊断的正确性；为减少误诊率，迫切需要特异度高的试验，但目前手中只有两项或两项以上特异度不高的试验；当诊断该病的某些试验昂贵且有危险，可用较简单而安全的试验先做，一旦提示该病可能，才做上述试验。第二十五页，共七十九页。准确度(Accuracy,Ac)：该项诊断性试验的全部真阳性者和真阴性者占受试对象总和的比例，又称总符合率，反映诊断试验结果与金标准试验结果符合或一致的程度。Accuracy(Ac)=(a+d)/N第二十六页，共七十九页。患病率(prevalence,PREV)：经诊断性试验检测的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例。PREV=(a+c)/(a+b+c+d)在级别不同的医院中，某种疾病的患者集中程度不同，故患病率差别大。第二十七页，共七十九页。预测值(predictivevalue,PV)：根据诊断试验的结果来估计患病可能性大小的指标。阳性预测值(positivepredictivevalue,+PV)阴性预测值(negativepredictivevalue,-PV)第二十八页，共七十九页。阳性预测值(positivepredictivevalue,+PV)：诊断性试验为阳性的全部病例中，用金标准诊断为“有病”的病例所占的比例。+PV=a/(a+b)阴性预测值(negativepredictivevalue,-PV)：诊断性试验为阴性的全部病例中，用金标准诊断为“无病”的病例所占的比例。-PV=d/(c+d)第二十九页，共七十九页。预测值的特点

敏感度越高的试验，-PV越高；特异度越高的试验，+PV越高；患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更重要。敏感度和特异度不变时，+PV随患病率上升而上升；-PV随患病率的上升而下降，+PV上升速度快于-PV的下降速度，说明患病率对+PV的影响更明显。第三十页，共七十九页。患病率对预测值的影响(1)监护病房CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 16 231 +PV=93%CK- 15 114(88%) 129 -PV=88%Total 230 130 360 Pre=64%普通医院CK诊断心梗(CK<80=CK-) 心梗 无心梗CK+ 215(93%) 248 463 +PV=46%CK- 15 1822(88%) 1837 -PV=99%Total 230 2070 2300 Pre=10%第三十一页，共七十九页。患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％一般人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 +PV=0.08%AFP- 2 89991 89993Total 10 99990 100000 Pre=10/10万第三十二页，共七十九页。AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 9990 10070 +PV=0.8%AFP- 20 89910 89930Total 100 99900 100000 Pre=100/10万患病率对预测值的影响(3)第三十三页，共七十九页。AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 9900 10700 +PV=7.48%AFP- 200 89100 89300 Total 1000 99000 100000 Pre=1000/10万患病率对预测值的影响(4)第三十四页，共七十九页。AFP诊断肝癌，敏感度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄>40岁＋肝硬化人群 肝癌 非肝癌AFP+ 8000 9000 17000 +PV=47.06%AFP- 2000 81000 83000 Total 10000 90000 100000 Pre=10000/10万患病率对预测值的影响(5)第三十五页，共七十九页。似然比(likelihoodratio,LR)：诊断试验结果在患者中出现的概率与非患者中出现的概率之比。代表一个诊断性试验区分有病和无病的能力大小。第三十六页，共七十九页。阳性似然比(positivelikelihoodratio,+LR)：出现在金标准确定有病的受试者阳性结果与出现在无病受试者阳性试验结果的比值大小或倍数。或表示阳性试验结果对一个受试者患病的概率与未患病的概率的比值或倍数。即真阳性率和假阳性率的比值。+LR=Sn/(1-Sp)第三十七页，共七十九页。阴性似然比(negativelikelihoodratio,-LR)：出现在金标准确定有病的受试者阴性结果与出现在无病受试者阴性试验结果的比值大小或倍数。或表示试验结果阴性时，一个受试者患病概率与未患病的概率的比值或倍数。即假阴性率和真阴性率的比值。-LR=(1-Sn)/Sp第三十八页，共七十九页。似然比的特点和应用可以同时反应Sen和Spe的复合指标，比Sen和Spe更稳定，不受患病率的影响，是诊断性试验综合评价的理想指标；在确定某项检验或某项体征的+LR后，可根据患者的病史、体征作出验前概率的估计，再根据检测结果，应用+LR，计算该病例患病的验后概率。第三十九页，共七十九页。验前概率(pre-testprobability)：临床医师根据病史、体征等，估计该患者可能患病的概率。诊断性试验中验前概率的判断：根据个人经验，人群患病率资料，实践资料，文献描述，对不同情况下验前概率的研究资料。第四十页，共七十九页。验前概率实例第四十一页，共七十九页。验后概率：诊断试验不能直接告诉患者是否患某种疾病，只能帮助我们根据试验结果估计患者的患病概率，验后概率的计算取决于：验前概率的估计和诊断试验似然比的大小验前比(pre-testodds)=验前概率/(1-验前概率)验后比(post-testodds)=验前比×似然比验后概率(post-testprobability)=验后比/(1+验后比)第四十二页，共七十九页。注意事项：在诊断性试验的计算中，如果验前概率与该试验的患病率相同，则验后概率与阳性预测值相同。否则，不能认为验后概率就等于阳性预测值。第四十三页，共七十九页。似然比应用图第四十四页，共七十九页。第四十五页，共七十九页。Sn=a/(a+c)=215/230=93.5%Sp=d/(b+d)=114/130=87.7%PREV=(a+c)/(a+b+c+d)=230/360=63.9%+PV=a/(a+b)=215/231=93.1%-PV=d/(c+d)=114/129=88.4%+LR=Sn/(1-Sp)=0.935/(1-0.877)=7.60-LR=(1-Sn)/Sp=(1-0.935)/0.877=0.0741血清磷酸肌酸激酶(U/L)急性心肌梗死合计是否+(≥80)215(a)16(b)231－(<80)15(c)114(d)129合计230130360第四十六页，共七十九页。+LR=7.60急性心肌梗死患者出现血清磷酸肌酸激酶试验结果阳性的机会是非急性心肌梗死者出现血清磷酸肌酸激酶试验结果阳性机会的7.60倍。-LR=0.0741急性心肌梗死患者出现血清磷酸肌酸激酶试验结果阴性的机会是非急性心肌梗死者出现血清磷酸肌酸激酶试验出现阴性结果的0.0741倍。第四十七页，共七十九页。似然比>10或<0.1，使验前概率到验后概率发生决定性变化，基本可确定或排除诊断似然比5~10或0.1~0.2，使验前概率向验后概率发生中等度变化似然比2~5或0.2~0.5，使验前概率向验后概率发生较小程度的变化似然比1~2或0.5~0.1，使验前概率向验后概率之间基本上不发生变化第四十八页，共七十九页。一位中学女教师36岁，面色不好，心悸半年多，每次月经量偏多，如何进行诊断？根据病史：面色不好、月经量偏多初步诊断：缺铁性贫血(IDA)可能性有70%(验前概率)经检查：Hb65g/L，RBC3.02×102/L，血清铁蛋白20μg/L(LR=4.8)第四十九页，共七十九页。验前比=验前概率/(1－验前概率)=0.7/(1-0.7)=2.3验后比=验前比×似然比=2.3×4.8=11.04验后概率=验后比/(1+验后比)=11.04/(1+11.04)=0.916该教师患IDA的可能性为91.6%。第五十页，共七十九页。受试者工作特征曲线(receiveoperatorcharacteristiccurve,简称ROC曲线）采用真阳性率和假阳性率作出的曲线，适用于诊断试验结果为连续变量试验的真阳性率（Sen）为纵坐标（Y），假阳性率（１－Spe）为横坐标（X），坐标轴上的率值由0~1或0%~100%。

第五十一页，共七十九页。制作：根据诊断性试验测定的系列数据，选择不同临界点，分别计算敏感度和特异度，一般要求5个连续分组数据，选择5个不同标准，分别画四格表，得出5个特异度，敏感度，根据这5个特异度和敏感度画ROC曲线。临床应用：正确选择参考值的临界点；比较两种或两种以上诊断性试验的诊断价值。第五十二页，共七十九页。IgG和IgG1指数诊断多发性硬化的ROC曲线第五十三页，共七十九页。离左上角垂直距离最短的一点，其敏感度和特异度之和最大，这一点或邻近点常被作为诊断参考值，这些点称为最佳临界点，点上的值称为最佳临界值。ROC曲线下面积(areaundertheROCcurve,AUCROC)：反映一个试验的整体准确性，面积越大、准确性越高。第五十四页，共七十九页。诊断准确度较低（<0.7）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.664A＝0.830诊断准确度较高（>0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.938ROC曲线下面积（Area）与诊断准确度高低高0.90-1.00=excellent(A)中0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)第五十五页，共七十九页。似然比（LR）在ROC曲线空间的涵义白细胞计数诊断白血病LR＝7.5LR＝0.7LR＝2.3LR＝25.0第五十六页，共七十九页。ROC曲线小结ROC曲线反映了敏感度与特异度间的平衡(增加敏感度将降低特异度；增加特异度将降低敏感度)。在ROC曲线空间，如果曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。在ROC曲线空间，如果曲线沿着机会线（45度对角线）越紧密，则试验准确度越低。在诊断界值（cutpoint）处的正切线的斜率就是该试验值对应的阳性似然比（likelihoodratio，LR)。在ROC曲线空间的左下角LR+最大，随着曲线从左下往右上方移动，LR+逐渐减小。ROC曲线下面积是重要的试验准确度指标。第五十七页，共七十九页。5、样本量的计算确定所需的最小样本量诊断试验样本量的大小与下列因素有关诊断试验的敏感度特异度允许的误差范围第五十八页，共七十九页。诊断性研究证据的分级第五十九页，共七十九页。诊断试验证据的真实性评价是否与诊断目标疾病的参考标准或金标准独立地同步地进行了盲法比较？是否纳入适当的研究对象（这些研究对象与临床实践中的对象相似）？研究所采用的金标准或参考标准是否与诊断试验无关？测量诊断试验的方法或一组方法在另一组受试对象中是否也能得到可靠的结果？第六十页，共七十九页。QUADAS(QualityAssessmentforDiagnosticAccuracyStudies)评价诊断试验21条：1、诊断试验准确性研究中所纳入的患者病谱是否代表了实践中将应用此诊断试验的患者？2、是否将参考标准像目标疾病一样正确地分类？3、参考标准检测诊断试验时与用该研究检测方法检测诊断试验之间的间隔时间是否足够短而不至于造成目标疾病病情在两次检测之间发生变化？4、所有样本或随机抽取的样本是否都接受过诊断参考标准的确认？第六十一页，共七十九页。5、无论所研究的诊断试验检测方法的结果如何，患者是否经过相同的参考标准确认？6、参考标准是否独立于检测方法（例如，检测方法不是参考标准的一部分）？7、该检测方法结果的解释是否没有使用参考标准的结果？8、参考标准结果的解释是否没有使用检测方法的结果？9、实际应用检测方法时所解释的临床资料是否与研究该方法时结果解释的相同？10、是否报告了不可解释的/中间试验的结果？11、是否对研究过程丢失的病例进行了解释？第六十二页，共七十九页。12、如果使用了临界值，其值是否在试验开始前就确定了（预先确定临界值）？13、自从检测方法的研究完成后，其检测技术是否有改变？14、该研究是否有清楚的“阳性”结果定义？15、受试对象是否接受该检测方法检测之后开始治疗，尔后再使用参考标准进行诊断？第六十三页，共七十九页。16、受试对象是否接受参考标准诊断后开始治疗，尔后再使用该检测方法进行检测？17、是否报告了检测者的资料变异？18、是否报告了仪器的资料变异？19、资料是否与受试对象的分层亚组相对应列出？20、纳入的样本含量是否适当？21、是否预先描述了研究目的？第六十四页，共七十九页。其中，前11条涉及受试对象病谱(1)、金标准(2)、疾病进展偏倚(diseaseprogressionbias)(3)、部分确证偏倚(patialverificationbias)(4)、不同确证偏倚(differentialverificationbias)(5)、加合偏倚(incorporationbias)(6)、检测方法评估偏倚(testreviewbias)(7)、诊断评估偏倚(diagnosticreviewbias)(8)、临床评估偏倚(clinicalreviewbias)(9)、不可解释结果(uninterpretableresults)(10)、丢失(withdrawl)(11)等，为必须条目。第六十五页，共七十九页。诊断试验的重要性评价是否通过该项诊断试验，能正确诊断或鉴别该患者有无特定的目标疾病临床上初步考虑诊断的可能性就是验前概率，通过试验得到了阳性似然比，就可计算验后概率，在这过程中诊断试验能起多大的作用，这就是该诊断试验改变我们诊断性思维的能力。敏感度、特异度、似然比第六十六页，共七十九页。诊断试验的精确性评价计量资料用标准差异及变异系数来表示CV=SD/M计数资料用观察符合率与卡帕（Kappa）值表示观察符合率又称观察一致率，指两名观察者对同一事物的观察结果一致的百分率，或指同一观察者对同一事物的两次观察结果一致的百分率，前者称观察者间观察符合率，后者称观察者内观察符合率。Kappa值是指判断不同观察者间，校正机遇一致率后观察一致率指标，是实际符合率与最大可能符合率之比。第六十七页，共七十九页。Kappa值的计算甲医生肺门淋巴结核正常乙医生肺门淋巴结核46ab1056(r1)正常12cd3244(r2)58(c1)42(c2)甲、乙医生阅读同样100张胸部X线片的诊断一致性观察一致率(po)=(a+d)/Npo=(46+32)/100=78%机遇一致率(pc)=((r1

c1)/N+(r2

c2)/N)/Npc=((5658)/100+(4442)/100)/100=51%非机遇一致率=1-pc非机遇一致率=100%-51%=49%实际一致率=po-pc实际一致率=78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc

Kappa值=27%/49%=0.55第六十八页，共七十九页。甲医生两次阅读同样100张胸部X线片的一致率第1次肺门淋巴结核正常第2次肺门淋巴结核69ab1180(r1)正常1cd1920(r2)70(c1)30(c2)100（N）观察一致率(po)=a+d/Npo=69+19/100=88%机遇一致率(pc)=((r1

c1)/N+(r2c2)/N)/Npc=((8070)/100+(2030)/100)/100=62%非机遇一致率=1-pc非机遇一致率=100%-62%=38%实际一致率=po-pc实际一致率=88%-62%=26%Kappa值=po-pc/1-pc

Kappa值=26%/38%=0.68第六十九页，共七十九页。简化公式N(a+d)-(r1c1+r2c2)Kappa=N2-(r1c1+r2c2)Kappa值的计算第七十页，共七十九页。Kappa值判断标准Kanidis和Koch提出判断标准Kappa值一致性强度0弱0~0.2轻0.21~0.40尚好0.41~0.60中度0.61~0.80高度0.81~1.00最强第七十一页，共七十九页。诊断试验的适用性评价该诊断试验在本