病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗

病毒性心肌炎病因、发病机制、诊疗与治疗病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第1页VMC发病率

PedClinNorthAm，，51（6）：1653~16771992~1999瑞典猝死181例VMC占10.5%1978~1993意大利猝死163例VMC占7.5%吉林省某县暴发流行上海儿科研究所4年500余例

病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第2页VMC与病毒感染280只小鼠分为7组，每组40只，7、14、21、28天各处死10只。死亡高峰7~18天病毒滴度：PFU（空斑形成试验）高峰在7~10天，21天即转阴病毒滴度与病理积分：7天以内呈直线正相关，14天后无相关性病理积分高峰10~21天，恢复正常在30天说明早期主要原因是病毒感染

年重庆116例VMCCVB51例（43.9%）流感病毒15例（12.9%）腺病毒8例（6.9%）麻疹病毒7例（6.0%）CMV3例（2.6%）疱疹病毒2例（1.7%）近年来手足口病（肠道病毒71型）轮状病毒心肌炎显著增多病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第3页PCR与CoxBIgM对比145例临床诊疗为VMC，60名健康儿童CVB3IgM阳性例数（%）CVB3IgM阴性例数（%）累计CVB3RNA阳性55（82.1）12（17.9）67（46.2）CVB3RNA阴性16（20.5）62（79.5）78（53.8）累计71（49.0）74（51.0）145二者一致，117/145占86.9%病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第4页病毒起作用补体促衰变因子（DAF）柯萨奇病毒和腺病毒基因手体（CAR）柯萨奇病毒蛋白酶2A：分解抗肌萎缩蛋白，损难过肌细胞骨架结构，影响心功效。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第5页免疫介导心肌损伤非特异性免疫增强特异性T淋巴细胞增殖、活化、细胞因子、黏附分子，现有利于病毒去除，又造成心肌炎症和免疫损伤。细胞免疫包含T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞。7~14天T细胞、NK细胞分泌穿孔素、溶解细胞，分泌IFN-r病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第6页杀伤性T淋巴细胞（CTL）经过穿孔素（PFP）颗粒酶（GIM）溶解靶细胞。CTL经过Fas/FasL造成心肌细胞凋亡诱导产生本身免疫反应、本身反应性抗体。肌凝蛋白和抗心肌肌凝蛋白本身抗体与病毒性心肌炎相关。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第7页180只小鼠制成VMC模型，6组正常对照组病毒对照组IgG治疗组抗Fas抗体治疗组抗FasL抗体治疗组抗穿孔素抗体治疗组病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第8页结果CVB3小鼠Fas、FasmRNA、FasLmRNA、穿孔素、穿孔素mRNA、颗粒酶、颗粒酶mRNA、心肌活化Caspase（半胱氨酸活性胞浆蛋白酶）蛋白及mRNA、心肌活化NF-kB表示增加上述表示与心肌细胞凋亡率、心肌病毒滴度呈直线正相关。用中和型抗Fas单抗、抗FasL单抗、中和型抗穿孔素抗体，可降低心肌细胞凋亡l率、降低病毒复制。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第9页VMC与免疫

小鼠280只制成CVB3VMC模型胸腺、脾、外周血淋巴细胞和T淋巴细胞亚群凋亡率正常小鼠有少许淋巴细胞凋亡和心肌细胞凋亡短时期应用激素，不增加淋巴细胞凋亡VMC小鼠外周血和脾脏T淋巴细胞CD3、CD4和CD8下降VMC患儿外周血T淋巴细胞凋亡增加小鼠外周血T淋巴细胞凋亡率和心肌细胞凋亡率呈直线正相关

病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第10页VMC与抗心肌抗体

----心磷脂抗体和线粒体抗体病毒性心肌炎ACA阳性高于心脏扩大、心功效降低、心电图显著异常、CKMB增高、CTNI增高。治疗后一个月ACA显著下降ACA阳性者SOD活力显著降低，与心功效相关ACA阳性率为52.7%IgGIgAIgM总阳性VMC28（45.2%）19（30.6%）21（33.9%）48（77.4%）健康组1（2.5%）001（2.5%）VMC62例，健康儿童40例病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第11页VMC与心肌细胞凋亡与坏死FITC-AnnexinⅤ280只小鼠制成CoxB3VMC模型，8组每组30只正常小鼠有极少许心肌细胞凋亡，VMC小鼠细胞凋亡增加。正常小鼠无心肌细胞坏死，VMC小鼠心肌细胞坏死增加。早期或中期应用激素均不影响小鼠心肌细胞凋亡皮质激素减轻心肌细胞坏死，不影响凋亡坏死与凋亡高峰在发病10-20天坏死与凋亡与心肌病理积分呈直线正相关外周血淋巴细胞凋亡增加病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第12页VMC与氧自由基120只小鼠建立CoxB3VMC模型检验SOD、MDA、GSH-Px感染10天后，SOD、GSH下降，MDA升高，30天恢复。MDA与心肌病理积分、CK-MB正相关，与演变一致，与EF、FS呈负相关。MDA是反应氧自由基最敏感指标MDA与心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡：3天出现14天上升28天正常MDA：7天上升21天开始下降病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第13页VMC与基因调控280只小鼠建立CoxB3VMC模型，分7组，每组40只c-Fos蛋白和c-FosmRNA表示增加Bcl2和Bax基因Bcl2抑制心肌细胞凋亡，对心肌细胞起保护作用Bax基因加速细胞凋亡。Bcl2和Bax表示增加，10-14天到达高峰Bcl2和Bax和病理积分呈正相关Fas/FasL基因表示水平与心肌病理积分呈正相关FasmRNA表示于心肌细胞FasLmRNA表示于淋巴细胞细胞毒T细胞经过Fas/FasL基因基因经路介导心肌细胞凋亡与VMC发病过程相关

病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第14页VMC与柯萨奇病毒-腺病毒受体（CAR）是一个免疫球蛋白超家族细胞表面蛋白CAR和细胞内粘附分子-1、神经细胞粘附分子相同，发挥抗原识别作用。在心肌炎发展过程中，CAR增加病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第15页VMC与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)120只小鼠建立CoxB3VMC模型分4组：正常对照、VMC、VMC+干扰素、VMC+黄芪，每组30只检验心肌细胞ICAM-1、细胞凋亡、心肌病理积分、TNF-α均增高。结论：①ICAM-1与心肌病理积分呈正相关，r=0.875，14天高峰

②ICAM-1与心肌细胞凋亡呈正相关，r=0.883，14天高峰

③ICAM-1与TNF-α呈正相关，r=0.783，7天高峰

④干扰素和黄芪可降低心肌细胞ICAM-1表示；心肌细胞凋亡率、TNF-α、心肌病理积分干扰素疗效高于黄芪

⑤ICAM-1参加VMC发生与发展病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第16页VMC细胞外信号调整酶1和2（ERK1，ERK2）

CVB3感染心肌后，触发ERK1和ERK2信号激活心肌中ERK1和ERK2活性增强，促进病毒大量复制，使心肌发生炎症和高浓度病毒滴度。病毒能够经过参加宿主细胞ERK1和ERK2信号传导路径以扩大本身复制。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第17页VMC与细胞蛋白酶2ACVB3感染心肌细胞后，CVB蛋白酶2A可分解抗肌萎缩蛋白复合物，进而损难过肌细胞骨架结构，造成心肌形态和功效障碍。细胞蛋白酶2A分解抗肌萎缩蛋白在VMC发生发展中起主要作用。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第18页VMC与细胞因子增加IL-1，2，6，12；可溶性IL-2受体（sIL2R）肿瘤坏死因子（TNF-α）：与CK-MB呈正相关，与EF呈负相关降钙素基因相关肽IFN-γ：参加VMC发生与发展IL-1与CK-MB呈正相关sIL2R与CK-MB呈正相关，与EF呈负相关IL-6mRNA增高，用IL-6抗体使病理改变加重，死亡率上升，病毒滴度升高病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第19页VMC与穿孔素颗粒酶建立VMC小鼠模型穿孔素颗粒酶增高经过细胞毒T细胞促进细胞凋亡，使心肌细胞凋亡率增加，病理积分增加。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第20页肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其死亡受体（DR）与VMC55只小鼠建立CoxB3VMC模型与正常对照组40只7、10、14、21、28天每组处死8只TRAIL与其死亡受体（DR）诱导细胞凋亡VMC小鼠心肌中存在TRAIL和DR5蛋白和mRNA表示升高，以发病中期10-14天显著升高。升高率与病理积分、细胞凋亡百分数呈正相关。TRAIL及其受体DR5介导细胞凋亡参加VMC发病。病理积分细胞凋亡率TRAILr=0.717r=0.856DR5r=0.750r=0.818病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第21页肌钙蛋白

AmarkerinthediagnosisofacutemyocarditisinchildrenPedCardiac,,26(1):45~49.在VMCCTNT0.08（0.01~4.93）24例VMC活检证实为VMC对于急性心肌炎诊疗阈值：0.052ng/ml（52pg/ml）敏感性71%，特异性86%。病毒性心肌炎CTNI升高达70%。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第22页背向散射积分中华儿科杂志，,41(3):228-22932例VMC背向散射积分显著升高，反光增强，颗粒变粗，局部变薄，运动减弱。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第23页DTI在小儿VMC诊疗中应用VMC40例，正常小儿143名MVR-DeV：最敏感指标正常12.97±0.96cm/s，低于11.49cm/s为降低。心肌炎降低：72.5%治疗后一个月恢复正常MVR-SV正常7.41±0.68cm/s，低于6.29cm/s为降低。心肌炎降低：32.5%EF、FS降低者9例（22.5%）二尖瓣血流降低者6例（15%）

病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第24页本身免疫性心肌炎由心肌炎向心肌病转化与本身免疫损伤相关用猪心肌提取高纯度心肌肌凝蛋白专心肌肌凝蛋白对Lewis大鼠72只，在0、7、30天皮下注射心肌肌凝蛋白1mg，制成本身免疫性心肌炎模型在首次免疫后18、30、49天行超声检验、细胞因子（IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-10）及病理检验全部出现心肌炎病理改变，18天心肌炎细胞浸润，心肌病理积分增加，心肌坏死，30天炎细胞降低，49天炎细胞基本消失而出现心肌纤维化。心脏扩大，IFN-γ和IL-2在急性期达高峰，IL-6和IL-10在亚急性期达高峰。病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第25页本身免疫性心肌炎防治

抗CD4单克隆抗体诱导免疫耐受防治本身免疫性心肌炎研究。72只大鼠制成本身免疫性心肌炎用抗CD4单抗在注射肌凝蛋白前1天、2天各注射一次，及注射心肌肌凝蛋白后1、2天各注射一次。结果：心肌病变显著减轻血清抗心肌肌凝蛋白本身抗体下降Th1细胞因子IFN-γ、IL-2水平下降

Th2细胞因子IL-6、IL-10没有改变

病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第26页暴发性心肌炎1991年美国Liberman依据35例EMC组织学改变分为4型：暴发型、急性、慢性活动型、慢性连续型。标准：①起病急，可有可无非特异临床表现②病情快速改变，短期内血流动力学改变心源性休克、重度心衰、严重心律紊乱、心脑综合征③心肌活检广泛病变，5个以上坏死灶④免疫抑制剂有效，但不能改变自然病情⑤1个月内完全康复或死亡前三项为诊疗关键点表现特点：腹痛、极度乏力、面色苍白、不停出冷汗、心律紊乱，多变、突变、易变腹痛在暴发性心肌炎多达40%，在普通心肌炎占20%病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第27页暴发性心肌炎年同济大学从属医院4例死亡2例山东招远年1698例手足口病暴发性心肌炎4例全部死亡山东平阴年手足口病暴发性心肌炎4例死亡3例山东新泰年手足口病大流行暴发性心肌炎14例死亡6例首都儿研所暴发性心肌炎15例8例应用大剂量地塞米松1mg/kgqd3天或甲基强松龙13~30mg/kgqd3天7例用普通剂量：2例治愈，死亡4例，1例有Ⅲ度房室传导阻滞病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第28页VMC治疗病因治疗用利巴韦林动物试验有一定疗效，但不如黄芪，更昔洛韦疗效更差（除外CMV)抗氧化剂剂量、速度、疗程VitC、VitE、辅酶Q10病毒性心肌炎病因发病机制诊疗和治疗第29页VMC皮质激素治疗280只小鼠建立VMC模型用皮质激素可降低心肌病理积分，降低心肌细胞凋亡率和坏死率，降低c-FosmRNA基因表示，缩短病程，降低外周血抗心磷脂抗体和CTNI水平。但能够升高心肌细胞病毒滴度和心肌内病毒复制时间，如同时使用参麦注射液，即可提升激素疗效，又可预防上述不良反应。如VMC治疗一个月心肌酶仍不恢复，可加用激素治疗4~6周，使心肌酶加紧下降。病毒性心