(10)-(24)-药物化学药学制剂降血脂

1第五节NO供体药物NOdonordrugs2NO生物功能的发现

一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的分子

--20世纪八十年代中期确定血管内皮细胞中存在NO合成酶，在一定条件下可将L-精氨酸分解产生NONO又称内皮舒张因子，活性强，可扩张血管，降低血压

18000篇论文研究NO，1992年NO被Science杂志选为当年的名星分子3TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad发现NO是心血管系统的信使分子4NO引起重视的原因：1）NO作用的广泛性，在心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能2）是发现的第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大的启示作用3）NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值和广阔的应用前景5NO供体药作用机制NO供体药是治疗心绞痛的主要药物与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解在一定条件下释放得到外源性NO分子6

有机硝酸酯是经典的血管扩张剂，包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类，以及亚硝酸硫醇酯等。

1867年，亚硝酸异戊酯引入临床，需吸入给药，副作用大

亚硝酸异戊酯7硝酸甘油酯、丁四硝酯、硝酸异山梨醇酯，经口腔黏膜迅速吸收起效快，抗心绞痛作用明显丁四硝酯作用时间较长；硝酸异山梨醇酯脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛副作用；单硝酸异山梨醇酯水溶性增大，副作用降低9硝酸甘油

作用机制：分解出一氧化氮（NO）扩张血管平滑肌1，2，3-三硝基氧基丙烷10临床作用：主要治疗心绞痛，特点是吸收快，起效快副作用：能引起偏头痛易产生耐受性产生耐受性的原因：硝酸酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物才能产生扩血管作用，当巯醇含量下降时易产生耐受性，如同时给予保护巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，就不易产生耐受性。11理化性质--碱性下迅速水解为醇、烯或醛a.亲核取代b.β-氢消除反应c.α-氢消除反应12理化性质－鉴别反应加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体13吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等14非硝酸酯类药物－硝普钠、吗多明Molsidomine1,2,3-恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出NO分子吗多明知识拓展西地那非（sildenafil)，商品名为Viagra®（中文名：万艾可，俗名伟哥），用于ED的治疗。由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的磷酸二酯酶-V抑制剂进入临床研究，希望西地那非能通过释放NO而舒张心血管平滑肌，达到扩张血管，缓解心血管疾病的目的。15临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，西地那非对病者的性生活有改善。所以就其对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得FDA的上市许可，用于治疗男性勃起障碍，为辉瑞制药公司带来了巨额的利润。16启发临床前或临床观察到的副作用是发现药物的重要线索“老药”新用可缩短开发周期，扩大药物的临床应用价值合理临床方案在药物研发中的重要性1718

第七节调血脂药LipidRegulators19血脂（bloodlipid）

血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白

脂质：甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇脂以及游离脂肪酸等。

脂蛋白：乳糜微粒（ChylomicronCM）极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡。

--比例失调表示脂代谢的失常20高血脂的原因及其后果高脂血症血浆总胆固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础

21高血压与血脂转运22高血脂与动脉粥样硬化23高血脂症的结果10年30年40年血管壁脂肪堆积肌肉层及胶原组织变化血栓&出血血管硬化阻塞的过程24调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制洛伐他汀影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类吉非罗齐－烟酸类烟酸－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类25一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成羟甲戊二酰辅酶A还原酶—全合成过程中的限速酶,能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸

抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物甲戊二酰辅酶A2627吡喃环酯基六氢萘环洛伐他汀（Lovastatin）六氢萘环、四氢吡喃基、2-甲基丁酸酯基三部分组成28发现1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin），即美伐他汀（Mevastatin)--抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇

--开启了寻找和发展HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药的新纪元29发现因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,在红曲霉菌和土曲霉菌中发现.30体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂体内活化lovastatin是前药

在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂32Lovastatin药理作用：

可竞争性抑制HMG-CoA还原酶

--选择性高

--能显著降低LDL水平

--并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化33同类药物－普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症34同类药物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍35发展方向：

伐他汀类药物降脂作用明显、开辟了降胆固醇药物研究的新领域。化学结构复杂，异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀钠盐36同类药物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，近几年全球年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症同类药物匹伐他汀，喹啉类衍生物，生物利用度高，80%，剂量仅为阿托伐他汀的十分之一。瑞舒伐他汀，多取代嘧啶衍生物，单一对映体，半衰期20小时，体外抑酶活性是阿托伐他汀的6倍。38不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂40二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物胆固醇代谢甘油三酯代谢

－苯氧基烷酸类吉非罗齐－烟酸类烟酸

41发现：

胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为起始原料利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的发现苯氧烷酸衍生物，可降低三酰甘油，也具有降低胆固醇的作用42药效学研究发现其主要能降TG和VLDL氯贝丁酯Clofibrate1962年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）70年代经大规模临床观察证实其调血脂作用虽可靠，但不良反应较多（胆结石）现临床已比较少用43药理特点:能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床约30个Gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物44吉非罗齐2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸,吉非贝齐结构特点：

羧基

--药物降脂活性作用的必要条件

苯氧戊酸的衍生物苯氧基烷酸类药物的构效关系46合成：47烟酸类－烟酸烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL。

降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）48烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate烟酰胺（前药）降TG的烟酸类药物作用机制作用机制：抑制cAMP的生成，导致激素敏感脂酶活性下降，使得脂肪组织中TG水解减少，进而使TG合成减少，降低TG和VLDL含量50小结重点药物洛伐他汀吉非贝齐调血脂药的分类和机制51第八节抗血栓药AntithromboticDrugs

52血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施53血栓的形成与分解54导致血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滞凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下

55抗血栓药分类抗血小板药抗凝血药溶血栓药56各类抗血栓药的特点抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等57本节主要学习内容抗血小板药－氯吡格雷抗凝血药－华法林钠58氯吡格雷Clopidogrel化学名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯59Clopidogrel应用手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐前药，需在体内代谢后才有活性选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等60阿司匹林Aspirin老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症

61抗凝血药－华法林钠WarfarinSodium，药用为（±）苯并吡喃-2-酮,香豆素类化合物结构与VK结构相似，为

VK拮抗剂治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病VitK3华法林的注意事项主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。其他抗凝血药戊聚糖钠

戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓的形成。阿加曲班

凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。

戊聚糖钠阿加曲班其他抗凝血药都是2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。利伐沙班

属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。达比加群酯

属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。利伐沙班达比加群酯65本章小结66按药效和作用机制分类

－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－调血脂药－抗血栓药

67β受体阻滞剂分为三种类型：1、非选择性β-受体阻滞剂，同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔2、选择性β1受体阻滞剂，如阿替洛尔、普拉洛尔3、非典型性β-受体阻滞剂，如拉贝洛尔属于芳氧丙醇胺类化合物酒石酸美托洛尔，4-醚取代苯氧丙醇胺68钙通道阻滞剂类药物的分类（一）选择性钙通道阻滞剂

1维拉帕米苯烷胺类

2硝苯地平二氢吡啶类

3地尔硫卓