(5)-吗啡讲稿药物化学药学制剂

镇痛药Analgesics2

疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克

作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映是一种信号，保护性警觉机能许多疾病的常见症状分类

解热镇痛药（非甾体抗炎药，抑制前列腺素生物合成)麻醉性镇痛药简称镇痛药（靶点：阿片受体）34是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等镇痛药吗啡合成镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为阿片类镇痛药药物（OpioidAnalgesics）药物类型镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系分为阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂按结构和来源吗啡生物碱半合成、全合成的镇痛药三大类。5知识目标掌握药物的分类及典型药物吗啡的相关内容理解吗啡的结构修饰6能力目标能认识吗啡的结构和主要临床应用的能力能通过吗啡的结构，分析可能的理化性质对稳定性、制剂、贮存的实际问题的能力能熟悉吗啡结构修饰的位置及获得的衍生物的能力781、吗啡的发现1805年德国药师Sertuener从阿片中分离出吗啡，1847年确定分子式，1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构,1952年Gazte和Tschudi完成了化学全合成工作，开创了吗啡类镇痛药研究的先河，为合成镇痛药的开发打下了基础。1968年完成其绝对构型的研究,20世纪70年代后，逐渐揭示出其作用机制。MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物92、吗啡的化学结构结构特点

部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子整个分子呈T型DEDE10吗啡的光学活性天然存在的Morphine为左旋体–五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-145611环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式十氢萘DE顺式反式12吗啡的构象B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式整个分子呈T型T133、吗啡的化学性质3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环DE141）吗啡的氧化由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、N-氧化吗啡3、吗啡的化学性质伪吗啡N-氧化吗啡152）吗啡的脱水重排在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床用作催吐剂

3、吗啡的化学性质3、吗啡的化学性质吗啡有多种颜色反应用作鉴别，这些反应现仍是各国药典的法定鉴别方法。如吗啡盐酸盐的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色，与甲醛硫酸反应显蓝紫色(Marquis反应)，与钼硫酸试液反应呈紫色，随后变为蓝色,最后变为绿色(Frohde反应)。吗啡在提取中可能带入可待因(codeine)、蒂巴因（thebaine)和罂粟酸(meconicacid)、以及在储藏中可能产生的伪吗啡、N-氧化吗啡。这些相关物质应做限量检查。16174、吗啡的结构改造

吗啡作用于阿片受体,发挥镇痛、镇咳、镇静作用临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药缺点:成瘾性及呼吸抑制作用故忌持续应用吗啡化学结构的修饰，简化吗啡结构发展的合成镇痛药以及吗啡的拮抗剂等。18

C3-OH甲基化可待因

镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；

C3、C6-OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；

2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因1）羟基的改造19氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8-10倍；氢可酮:R=Me；将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone）镇痛作用为吗啡8-10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。1）羟基的改造202）吗啡的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；去甲基吗啡活性低、毒性大苯乙基吗啡21被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5个碳取代基）

烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡纳洛酮3）吗啡的N-CH322吗啡的结构改造小结克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，故为必需基团N为镇痛活性的关键，不同取代基取代可从激动剂转为拮抗剂6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。7,8位双键可被还原，镇痛活性及成瘾性均增加23蒂巴因埃托啡（Etorphine）Diels-Alder反应Grignard反应5）从蒂巴因的结构修饰

将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合物的与不同Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托啡等，镇痛作用均大于吗啡，R-为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱。242000-10000倍

1.2万倍埃托啡（Etorphine）二氢埃托啡（Dihydroetorphine）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；高效镇痛药高效镇痛药丁丙诺啡251976年上市的丁丙诺啡为长效拮抗性镇痛药，镇痛效力和作用时间分别为吗啡的30倍和2倍，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。代谢吗啡口服后,在胃肠道易吸收，但肝脏的首关效应显著，生物利用度低,故常用皮下注射。在肝脏,60%~70%的吗啡通过3位或6位羟基与葡糖醛酸结合,后者被认为是吗啡产生镇痛作用的形式。代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡，去甲基吗啡的活性低、毒性大。20%以游离的形式自肾脏排出。2627麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)

麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物

毒品（吗啡、可卡因、大麻…）大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍爱生命，远离毒品

临床应用临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。