抗肿瘤医学知识培训专家讲座

第二部分当代药品化学罗庆云qyluo@南京农业大学园艺学院中药材科学系《药品化学MedicinalChemistry》抗肿瘤医学知识培训第1页

本部分教学提要第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents第八章抗生素Antibiotics第九章降血糖药品HypoglycemicDrugs第十章激素Hormones第十一章维生素Vitamin第十二章新药设计与开发DrugDesign&Discovery抗肿瘤医学知识培训第2页第七章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents抗肿瘤医学知识培训第3页教学提要背景知识介绍Background第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents

第二节抗代谢抗肿瘤药品AntimetabolicAgents第三节抗肿瘤抗生素AntineoplasticAntibiotics第四节抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandTheirDerivatives抗肿瘤医学知识培训第4页要求掌握：1．抗肿瘤药品按照作用靶点和作用原理分类；2．烷化剂分类，烷化剂中氮芥类主要药品盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺结构、作用机理、理化性质、相关合成方法。3．干扰DNA和核酸合成药品分类，其中重点掌握抗代谢物类药品结构、作用机理，理化性质、合成方法。

要求熟悉：1．生物烷化剂结构类型及作用机制；2．盐酸氮芥、氮甲、塞替派、卡莫司汀、白消安、顺铂结构、通用名、化学名及应用；3．抗代谢药品结构类型及作用机制；抗肿瘤医学知识培训第5页背景知识介绍肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌原因作用下，局部组织某一个细胞在基因水平上失去对其生长正常调控，造成其克隆性异常增生而形成新生物。普通将肿瘤分为良性和恶性两大类。全部恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。抗肿瘤医学知识培训第6页人们经常把肿瘤与癌症混为一谈，认为肿瘤就是癌症，癌症就是肿瘤，其实二者有根本不一样。肿瘤包含良性肿瘤和恶性肿瘤两类，恶性程度介于二者之间又称为“交界瘤”，所以肿瘤不等于癌症。恶性肿瘤共有1000各种，共分两大类，即癌与肉瘤。命名标准是依据发生部位和组织起源，在其名称后面加上“癌”字或“肉瘤”字样均为恶性肿瘤。所以，恶性肿瘤也不都叫“癌”。癌与肉瘤区分在临床上有很大意义。癌多见于40岁以上中老年人，淋巴系转移常见；而肉瘤则多发于年轻人，多见血行转移（血管瘤等）。抗肿瘤医学知识培训第7页肿瘤性增生与非肿瘤性增生区分肿瘤细胞增生普通是单克隆性。瘤细胞含有异常形态、代谢和功效，并在不一样程度上失去了分化成熟能力。肿瘤生长旺盛，并含有相正确自主性，即使致瘤原因已不存在，仍能连续生长。每个肿瘤细胞都含有引发其异常生长基因组改变。肿瘤性增生不但与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生普通是多克隆性。增生细胞含有正常形态、代谢和功效，能分化成熟，并在一定程度上能恢复正常结构和功效。非肿瘤性增生有一定程度，增生原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有属于正常新陈代谢所需细胞更新；有是针对一定刺激或损伤防御性、修复性反应，对机体有利。抗肿瘤医学知识培训第8页肿瘤生长方式和扩散1.肿瘤生长生物学局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最主要特点，是恶性肿瘤致人死亡主要原因。一个经典恶性肿瘤自然生长史能够分为几个阶段：一个细胞恶性转化→转化细胞克隆性增生→局部浸润→远处转移抗肿瘤医学知识培训第9页2.肿瘤生长方式肿瘤能够呈膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。1）膨胀性生长：是大多数良性肿瘤所表现生长方式，肿瘤生长迟缓，不侵袭周围组织，往往呈结节状，有完整包膜，与周围组织分界显著，对周围器官、组织主要是挤压或阻塞作用。普通均不显著破坏器官结构和功效。因为其与周围组织分界清楚，手术轻易摘除，摘除后不易复发。抗肿瘤医学知识培训第10页2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面肿瘤，常向表面生长，形成突起乳头状、息肉状、菜花状肿物，良性、恶性肿瘤都可呈外生性生长。恶性肿瘤在外生性生长同时，其基底部也呈浸润性生长。外生性生长恶性肿瘤因为生长快速、血供不足，轻易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起恶性溃疡。抗肿瘤医学知识培训第11页3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤生长方式。因为肿瘤生长快速，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织，肿瘤往往没有包膜或包膜不完整，与周围组织分界不显著。临床触诊时，肿瘤固定不活动，手术切除这种肿瘤时，为预防复发，切除范围应该比肉眼所见范围大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞浸润。抗肿瘤医学知识培训第12页3．肿瘤扩散是恶性肿瘤主要特征。含有浸润性生长恶性肿瘤，不但能够在原发部位生长、蔓延（直接蔓延），而且能够经过各种路径扩散到身体其它部位（转移）。（1）直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。比如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌能够穿过胸肌和胸腔甚至达肺。抗肿瘤医学知识培训第13页（2）转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤一样类型肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见转移路径有以下几个：1）淋巴道转移：上皮组织恶性肿瘤多经淋巴道转移；2）血道转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌；3）种植性转移：常见于腹腔器官癌瘤抗肿瘤医学知识培训第14页4.恶性肿瘤浸润和转移机制（l）局部浸润浸润能力强瘤细胞亚克隆出现和肿瘤内血管形成对肿瘤局部浸润都起主要作用。局部浸润步骤：1）由细胞粘附分子介导肿瘤细胞之间粘附力降低；2）瘤细胞与基底膜紧密附着；3）细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触4～8小时后，细胞外基质主要成份如蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部缺损。4）癌细胞以阿米巴运动经过溶解基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性结缔组织，在间质中移动。抵达血管壁时，再以一样方式穿过血管基底膜进入血管。抗肿瘤医学知识培训第15页（2）血行播散转移发生并不是随机，含有显著器官倾向性。血行转移位置和器官分布，在一些肿瘤含有特殊亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象原因还不清楚，可能是这些器官血管内皮上有能与进入血循环癌细胞表面粘附分子特异性结合配体，或因为这些器官能够释放吸引癌细胞化学物质。单个癌细胞进入血管后，普通绝大多数被机体免疫细胞所毁灭，但被血小板凝集成团瘤细胞团则不易被毁灭，能够经过上述路径穿过血管内皮和基底膜，形成新转移灶。抗肿瘤医学知识培训第16页肿瘤病因学和发病学中国医疗特色是现有西医又有中医。现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数55%.肿瘤在本质上是基因病。各种环境和遗传致癌原因以协同或序贯方式引发DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调整基因和（或）DNA修复基因改变，继而引发表示水平异常，使靶细胞发生转化。被转化细胞先多呈克隆性增生，经过一个漫长多阶段演进过程，其中一个克隆相对无限制扩增，经过附加突变，选择性地形成含有不一样特点亚克隆（异质化），从而取得浸润和转移能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。抗肿瘤医学知识培训第17页1．肿瘤发生分子生物学基础（l）癌基因1)原癌基因、癌基因及其产物癌基因是含有潜在转化细胞能力基因。因为细胞癌基因在正常细胞中以非激活形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被各种原因激活。原癌基因编码蛋白质大都是对正常细胞生长十分主要细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），主要信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调整蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调整蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。抗肿瘤医学知识培训第18页2）原癌基因激活原癌基因激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生含有异常功效癌蛋白。②b.基因表示调整改变（过分表示），产生过量结构正常生长促进蛋白。基因水平改变继而造成细胞生长刺激信号过分或连续出现，使细胞发生转化。引发原癌基因突变DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变原癌基因编码蛋白质与原癌基因正常产物有结构上不一样，并失去正常产物调整作用。经过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变信号转导蛋白；④产生与DNA结合转录因子。抗肿瘤医学知识培训第19页（2）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因产物能抑制细胞生长，其功效丧失可能促进细胞肿瘤性转化。肿瘤抑制基因失活多是经过等位基因两次突变或缺失方式实现。常见肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。P53基因异常缺失包含纯合性缺失和点突变，超出50％肿瘤有P53基因突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。抗肿瘤医学知识培训第20页（3）凋亡调整基因和DNA修复调整基因调整细胞进入程序性细胞死亡基因及其产物在肿瘤发生上起主要作用，如bcl－2能够抑制凋亡，bax蛋白能够促进凋亡，DNA错配修复基因缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。抗肿瘤医学知识培训第21页（4）端粒和肿瘤端粒伴随细胞复制而缩短，没有端粒酶修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短机制，几乎能够无限制复制。试验表明，绝大多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度端粒酶活性。（5）多步癌变分子基础恶性肿瘤形成是一个长久多原因形成分阶段过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因转变，包含几个癌基因突变和两个或更多肿瘤抑制基因失活，以及凋亡调整和DNA修复基因改变。抗肿瘤医学知识培训第22页1）化学致癌物引发人体肿瘤作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后能够直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为含有致癌活性最终致癌物，方可引发肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引发肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等2．环境致癌原因及致癌机制抗肿瘤医学知识培训第23页2）直接作用化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。A，亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引发动物各种癌症化学致癌物质。在变质蔬菜及食品中含量较高，能引发消化系统、肾脏等各种器官肿瘤。B，多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引发皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；C，烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引发白血病、肺癌、乳腺癌等；D，氯乙烯，当前应用最广一个塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处肿瘤。经过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引发肝血管肉瘤，潜伏期普通在以上；E，一些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。抗肿瘤医学知识培训第24页（2）物理致癌原因离子辐射引发各种癌症。长久热辐射也有一定致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌作用。临床上有一些肿瘤还与创伤相关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤相关异物是寄生虫。（3）病毒和细菌致癌1）RNA致瘤病毒：经过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。2）DNA致瘤病毒：常见有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域鳞状细胞癌发生亲密相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有亲密关系。幽门螺杆菌引发慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生相关。抗肿瘤医学知识培训第25页3．影响肿瘤发生、发展内在原因及其作用机制(1)遗传原因1）呈常染色体显性遗传肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。2）呈常染色体隐性遗传遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其它恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高人群常伴有某种遗传性缺点，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。3）遗传原因与环境原因在肿瘤发生中起协同作用，而环境原因更为主要。决定这种肿瘤遗传原因是属于多基因。当前发觉不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。抗肿瘤医学知识培训第26页肿瘤治疗伴随对肿瘤本质认识不停深入，更因为肿瘤局部治疗方法停滞不前，恶性肿瘤逐步地被看成为一个全身性疾病。由此而来，肿瘤治疗观念便发生了显著转向，肿瘤综合治疗观应运而生。抗肿瘤医学知识培训第27页肿瘤综合治疗是指：依据病人机体情况、肿瘤病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势，有计划地，合理地应用现有治疗伎俩，以期大幅度地提升治愈率。肿瘤治疗学研究显示出多学科合作与补充，肿瘤治疗也已进入综合治疗时代。肿瘤综合治疗中根本思想是系统论中各组分相加和大于各组分代数和作为肿瘤综合治疗组分，手术、化疗、放疗及生物治疗，依照不一样病例特点，进行有机组合，以期到达最正确治疗效果。人们在综合治疗癌瘤时，大多先切除原发病灶，再辅以化疗，这不但有利于病情分期，同时又可预防那些对化疗不敏感肿瘤手术切除时机。但对睾丸、肛门、喉咽等部位肿瘤，人们尝试做过术前化疗，显示出化疗效果。辅助化疗是指在采取有效局部治疗后，针对微转移癌灶，为预防复发转移而进行化疗。抗肿瘤医学知识培训第28页化疗药品分类按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等直接作用于DNA干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成份等按作用机制和起源分生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药

起源抗肿瘤金属化合物机制抗肿瘤医学知识培训第29页第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子基团，亲电共价结合，使大分子失活，妨碍其正常生理功效。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对增殖较快骨髓、消化道粘膜等正常组织产生抑制，产生严重副反应。易产生耐药性抗肿瘤医学知识培训第30页烷化剂分类当前该类药品，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物抗肿瘤医学知识培训第31页一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并预防外漏）

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。抗肿瘤医学知识培训第32页作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤功效基载体部分改变可改进药品在体内药代动力学性质依据载体不一样可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单脂肪氮芥抗肿瘤医学知识培训第33页脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼乙撑亚胺离子，成为亲电性强烷化剂，与细胞成份亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2

(双分子亲核取代反应)抗肿瘤医学知识培训第34页对其进行结构改造：经过降低氮原子上电子云密度以降低其反应性，到达降低毒性作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。2表示双分子；N(nucleophilic字首）表示亲核；S(substitution字首）表示取代抗肿瘤医学知识培训第35页氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度降低形成乙撑亚胺离子可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性抗肿瘤医学知识培训第36页芳香氮芥引入芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应抗肿瘤医学知识培训第37页

苯丁酸氮芥

美法仑氮甲*瘤可宁溶肉瘤素用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期到达靶向作用提升作用选择性抗肿瘤医学知识培训第38页二、乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药品以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团化合物。

一些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，到达降低毒性作用抗肿瘤医学知识培训第39页塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中腺嘌呤、鸟嘌呤N进行烷基化。是治疗膀胱癌首选药，直接注入膀胱效果佳。抗肿瘤医学知识培训第40页三、亚硝基脲类结构特征：含有β-氯乙基亚硝基脲结构单元β-氯乙基较强亲脂性，使之易经过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等含有最广谱抗肿瘤作用N-亚硝基存在，使得N与相邻C=O之间键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链鸟嘌呤和另一条链胞嘧啶之间）抗肿瘤医学知识培训第41页1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇灭菌溶液抗肿瘤医学知识培训第42页2.洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀

抗肿瘤医学知识培训第43页4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提升对一些器官亲和力，即提升药品选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很轻易被胰岛β-细胞摄取，故在胰岛中有较高浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。抗肿瘤医学知识培训第44页5.氯脲霉素链佐星N位甲基取代成为β-氯乙基，活性相同，毒副作用更小，尤其对骨髓抑制副作用更小抗肿瘤医学知识培训第45页四、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）抗肿瘤医学知识培训第46页作用机制双功效烷化剂：与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸N烷基化交联与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子抗肿瘤医学知识培训第47页体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，重复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。抗肿瘤医学知识培训第48页二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇R=-HDADAGR=-Ac体内经过脱去溴化氢，形成疗效更强，能经过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障，DADAG毒性更低

抗肿瘤医学知识培训第49页五、金属铂配合物1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生成有毒低聚物，溶解度降低。继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐步水解和转化成反式。抗肿瘤医学知识培训第50页作用机制：活泼离子与DNA双股螺旋上链内或链间两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间氢键，扰乱了DNA正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停顿，妨碍细胞分裂。反式无此作用。抗肿瘤医学知识培训第51页2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂毒性小，处理水溶性第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物第一个手性铂类药品

抗肿瘤医学知识培训第52页构效关系结构改造思绪：与顺铂无交叉耐药性，有很好口服吸收活性，与顺铂有不一样剂量限制性毒性双齿配位体代替单齿可增加活性取代体有适当水解速率烷基伯胺或环烷基伯胺取代可显著增加治疗指数中性配合物比离子配合物活性高整体平面正方形和八面体构型活性高抗肿瘤医学知识培训第53页第二节抗代谢抗肿瘤药品

AntimetabolicAgents作用机制：经过抑制DNA合成所必需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢药品仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快骨髓、消化道粘膜等正常组织也展现毒性。特点：抗代谢药品抗瘤谱相对烷化剂较窄。因为抗代谢药品作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药品结构上与代谢物很相同，大多数抗代谢物正是将代谢物结构作细微改变而得。抗肿瘤医学知识培训第54页抗代谢药品分类嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂生物电子等排体：含有相同物理和化学性质，又能产生相同生物活性相同价键基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗肿瘤医学知识培训第55页一、嘧啶拮抗剂1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）抑制剂抗瘤谱广，是治疗实体瘤首选药抗肿瘤医学知识培训第56页合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。抗肿瘤医学知识培训第57页结构改造5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，替加氟双呋氟尿嘧啶

5-FU前药，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高抗肿瘤医学知识培训第58页2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是经过静脉连续滴注给药，才能得到很好效果作用机制：在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。与其它抗肿瘤药适用可提升疗效。抗肿瘤医学知识培训第59页设计思绪：阿糖为核糖差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。抗肿瘤医学知识培训第60页二、嘌呤拮抗剂设计思绪：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成主要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物。次黄嘌呤抗肿瘤医学知识培训第61页1.巯嘌呤6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤医学知识培训第62页（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提升，显效快，毒性低。

合成(受人工合成胰岛素启发)抗肿瘤医学知识培训第63页（2）巯鸟嘌呤6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸相互转换，影响DNA和RNA合成。更主要是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。抗肿瘤医学知识培训第64页三、叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成代谢物叶酸缺乏时，白细胞降低，所以叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。抗肿瘤医学知识培训第65页甲氨蝶呤*化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,所以,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引发中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。抗肿瘤医学知识培训第66页第三节抗肿瘤抗生素

Anticancer

Antibiotics抗肿瘤抗生素是由微生物产生含有抗肿瘤活性化学物质。其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板功效。为细胞周期非特异性药品。按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。抗肿瘤医学知识培训第67页一、多肽类抗生素1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定水中几乎不溶特点：放线菌素D与

DNA结合能力较强，但结合方式是可逆，主要是经过抑制以DNA为模板RNA多聚酶，从而抑制RNA合成。抗肿瘤医学知识培训第68页2.博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终造成肿瘤细胞死亡。抗肿瘤医学知识培训第69页二、蒽醌类1.盐酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定快速分解。抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。抗肿瘤医学知识培训第70页特点：作用于DNA而到达抗肿瘤目标。药品结构中蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNAC-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环长轴几乎垂直于碱基正确氢键方向，9位氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。因为这种嵌入作用使碱基对之间距离由原来0.34nm增至0.68nm，因而引