从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗

从罗马IV标准角度分析肠易激综合征药品治疗现实状况邹多武第二军医大学长海医院消化内科从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第1页讨论问题罗马IV对IBS诊疗标准修订及其意义依据IBS主要症状及其潜在机制治疗策略从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第2页功效性肠病（FBD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第3页肠易激综合征(IBS)

是临床常见功效性肠道疾病1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组。中华消化杂志，，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃肠病学和肝病学杂志，，21（1）：83-88。患病率全球总患病率在5%～25%之间，大部分亚洲国家患病率在5%～10%之间性别患病女性高于男性，男女性别比在1:1～1:2之间年龄多见于30～40岁的中青年症状反复发作，严重影响患者的生活质量从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第4页IBS罗马IV诊疗标准LacyBEetal.Gastroenterology,;150:1393–1407.重复发作腹痛，过去3个月内每七天发作最少1天,伴有以下两项或两项以上：与排便相关发作伴随排便频率改变发作伴随大便性状改变在诊疗之前症状出现最少6个月，且近3个月症状必须符合诊疗标准从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第5页腹痛与腹部不适疼痛不痛不适?从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第6页腹部不适含义是什么?腹部不适

=腹痛?只是性质与程度差异?从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第7页腹部不适

不一样文化背景了解不一样

轻易造成混乱

非特异性Spiegelet.al.AlPharmTher123例

IBS患者调查:腹部不适

≠腹痛腹部不适

=腹胀/腹部膨隆,饱胀,肠鸣

排便不尽感,排便紧迫,…腹部不适含义是什么?从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第8页RomeIII及

RomeIV标准诊疗IBS差异Palssonetal.DDWIBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第9页Palssonetal.DDWIBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及

RomeIV标准诊疗IBS差异从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第10页IBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第11页RomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U罗马IV对罗马IIIIBS分型影响

Palssonetal.DDW从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第12页“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.罗马III对IBS诊疗从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第13页“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”罗马IV对IBS诊疗从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第14页IBS常与FC及FD重合Fordetal.AlimentPharmacolTher功效性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功效性腹泻N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第15页FBDs为一组疾病相互重合腹胀便秘腹泻腹痛腹部膨胀IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第16页FBD相互转换随自然病程、治疗反应或二者共同作用转换IBSFDrFCFAB/DC↔D从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第17页12monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterolFC与IBS-C随病程转换FC(n=195)从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第18页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛精神原因－担心、焦虑、抑郁神经原因－痛觉敏感性增高脑－肠轴排便习惯改变腹痛腹胀腹部不适MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.,18:1-9.IBS病理生理从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第19页罗马IV中IBS诊治目标和标准IBS的治疗目的消除患者的顾虑改善其症状提高生命质量IBS的治疗原则建立良好医患关系根据主要症状类型和症状严重程度进行分级治疗注意治疗措施的个体化和综合应用从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第20页罗马IV中IBS治疗策略罗马IV：功效性胃肠病.第二卷：原书第4版/(美)德罗斯曼主编；方秀才等译。北京：科学出版社，IBS症状识别主要症状建立良好医患关系，调整饮食和生活方式提议作用于外周药品作用于全身药品微生态/免疫调整补充和替换治疗IBS-C补充膳食纤维非处方缓泻剂渗透性泻剂促分泌剂IBS-Dμ-阿片受体拮抗剂胆汁酸结合树脂IBS-C5-HT4受体激动剂IBS-D5-HT3受体拮抗剂疼痛解痉剂抗抑郁药益生菌抗生素可考虑益生元特殊饮食行为疗法催眠疗法心理动力学疗法放松疗法从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第21页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS病理生理与治疗策略-饮食治疗办法：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麸质低FODMAP可能机制：结肠内发酵产物/产气肠腔膨胀/肠动力改变改变小肠内渗透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.Mar18:1-9从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第22页FODMAPs食物作用可发酵橄榄油、单糖、双糖、多元醇

果糖含量超出葡萄糖水果苹果,桃子,西瓜含有果聚糖食物洋葱,小葱,芦笋,洋蓟小麦制品面包,面条,麦片,饼,饼干含山梨醇、乳糖食物

含棉籽糖食物豆类,小扁豆,卷心菜,抱子甘蓝Eswaran&Chey,GIClNorthAm;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol;25:252

从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第23页StaudacherHMetal.JHumNutrDiet.;24(5):487-495低FODMAP饮食改进IBS症状症状改进患者百分比%8649498261855087从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第24页低FODMAP饮食有效缓解IBS腹胀/腹痛症状HalmosetalGastroenterology;146:67-75腹胀腹痛从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第25页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动/传送-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS病理生理与治疗策略-胃肠动力治疗办法：纠正胃肠动力

－解痉剂

－5HT受体拮抗剂

－鸟甘酸环化酶C激动剂可能机制：胃肠动力改变，蠕动/食物传送加紧(腹泻)或减慢(便秘)平滑肌痉挛，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.Mar18:1-9从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第26页解痉剂类药品解痉剂包含抗胆碱能制剂及钙通道阻断剂，经过松弛肠道平滑肌而改进IBS症状Cochrane结果表明：相比抚慰剂，解痉剂可显著改进IBS患者腹痛及总体症状一些IBS患者胃肠返流可能由胆碱能介导，所以胆碱能药品更适合这类餐后腹部痉挛及大便稀软IBS患者JAMAMarch3,Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.;(8):CD003460.)71从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第27页解痉剂类药品抗胆碱能制剂/抗毒蕈硷

双环胺

东莨菪碱

西托溴胺

奥替溴铵直接平滑肌松弛剂

美贝维林

薄荷油钙通道阻断剂

奥替溴铵

匹维溴铵速激肽拮抗剂

奥替溴铵从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第28页奥替溴铵：同时含有三重作用机制拮抗NK2受体,降低内脏高敏感性阻断钙通道，降低钙内流，松弛平滑肌M2/3受体NK2受体T-Type钙通道L-Type钙通道抑制胆碱能受体，降低胞内钙离子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol,Vol.7(4)156-166从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第29页奥替溴铵拮抗速激肽与NK2受体，改进肠道动力异常及降低肠道敏感性从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第30页奥替溴铵可升高IBS患者直肠感觉阈值最大耐受压力（Hgmm）最大耐受体积（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接收奥替溴铵40mgtid口服7天从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第31页AlimentPharmacolTher;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痉剂治疗IBS荟萃分析从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第32页治疗IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸环化酶C激动剂鲁比前列酮(lubiprostone）-2型氯离子通道激活剂Plecanatide（研发中）-腺苷酸环化酶C激动剂Elobixibat（研发中）

-回肠胆汁酸转运抑制剂普卢卡必利（Prucalopride）-5TH4受体激动剂治疗IBS-D阿洛司琼（Alosetron）-5TH3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）

-5TH3受体拮抗剂雷莫司琼（Ramosetron）

-选择性5TH3受体拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受体阻滞剂阿片受体药品用于治疗IBS胃肠动力药从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第33页利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA同意用于IBS-C治疗利那洛肽是一个鸟甘酸环化酶C激动剂，可刺激胃肠分泌及传送在动物试验中，利那洛肽还含有调整内脏敏感性作用从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第34页FDA标准IBS-C终点:腹痛下降≥30%，同一周内相比基线CSBM1次或1次以上，且12周内最少维持6周CSBM:完全自发排便P<0.0001利那洛肽治疗IBS-C疗效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.Nov;107(11):1714-24利那洛肽组（n＝405）

－290ug，1次/日×12w抚慰剂组n＝395从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第35页利那洛肽：增加IBS-C排便次数RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.Nov;107(11):1714-24排便次数改变从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第36页利那洛肽：缓解IBS-C腹痛症状RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.Nov;107(11):1714-24腹痛加重几率从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第37页鲁比前列酮（

Lubiprostone

）鲁比前列酮是一个2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌还可经过前列腺E1受体促进平滑肌收缩，促进胃肠运动经过促进胃肠分泌和平滑肌运动，加紧肠内容物传送，缓解便秘症状DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.Feb1;29(3):329-41从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第38页鲁比前列酮改进IBS-C各种症状DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.Feb1;29(3):329-41相对基线平均改变值从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第39页阿洛司琼（Alosetron）体内95％5羟色胺(5HT)分布于胃肠道，广泛参加胃肠运动及内脏敏感性调整；阿洛司琼是5-HT3受体拮抗剂，年获批用于IBS-D治疗（1mg），可缓解腹痛、不适等IBS症状；后因缺血性结肠炎广受争议；重新获批用于中重度IBS或其它药品治疗无效IBS患者（剂量0.5mg）上市后评定（28084例患者）：缺血性结肠炎发生率为1.03/1000病人.年；无致死病例从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第40页阿洛司琼治疗IBS-D疗效从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第41页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道微生态－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS病理生理与治疗策略-肠道微生物治疗办法：非吸收抗生素微生态制剂/益生菌可能机制：肠道微生物及其产物与肠壁中免疫及神经末梢有亲密联络经过脑肠轴及免疫激活造成渗透性、神经敏感性及胃肠动力改变MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.Mar18:1-9从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第42页益生菌/抗生素制剂治疗IBS疗效

益生菌23个随机对照临床试验，2575例病例汇总结果显示：

益生菌制剂疗效显著优于抚慰剂，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6个RCT试验，1916例病例汇总分析结果：

利福昔明(n=1805)疗效显著优于抚慰剂，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.;109(suppl1):S2-S26.)59从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第43页Rifaximin治疗IBSNEnglJMed;364:22-32.从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第44页Rifaximin治疗IBSNEnglJMed;364:22-32.从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第45页利福昔明（Rifaximin）广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收获FDA同意（），用于治疗IBS-D剂量：400mgbid-550mgtid治疗2周后，可显著改进IBS各种症状（尤其是腹胀），即便停药，疗效仍可连续数周安全性高，不良反应与抚慰剂相当PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.Jan6;364(1):22-32.从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第46页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道微生态－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道炎症/免疫激活－炎性细胞/介质－通透性增高－肠道高敏感性肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛脑－肠轴IBS病理生理与治疗策略-炎症/免疫治疗办法：抗炎治疗稳定肥大细胞膜细胞因子制剂可能机制：因为肠内容物（菌群、感染、食物）等改变及免疫激活，造成肠道炎症浸润炎性细胞及释放介质可造成通透性增高及肠道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.Mar18:1-9从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第47页有效患者百分比％治疗有效；患者腹痛或腹部不适满意缓解美沙拉嗪疗效与抚慰剂相当BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝185从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第48页美沙拉嗪降低IBS炎症级别类胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology(Abstr.)*从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第49页酮替芬（肥大细胞稳定剂）改进内脏高敏感性及IBS腹痛直肠不适阈值内脏高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS严重腹痛患者百分比P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut;59:1213-21

相比抚慰剂，酮替芬还可改进生活质量

但其作用机制不清楚(中枢镇静作用?)从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗第50页饮食习惯－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收肠道细菌肠道微生物－肠道感染－过分增殖(SIBO)－菌群组成改变/紊乱肠道动力/痉挛－胃肠蠕动波－食物传输-平滑肌痉挛精神原因－担心、焦虑、抑郁神经原因－痛觉敏感性增高脑－肠轴IBS病理生理与治疗策略—精神心理治疗办法：抗抑郁制剂催眠疗法可能机制：中枢神经系统对疼痛感受、情感都有作用经过脑肠轴，神经系统直接或间接调整胃肠动力MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.Mar18:1-9从罗马IV标准谈肠易激综合征的治疗