肺癌的内科治疗

肺癌的内科治疗第1页/共130页非小细胞肺癌

内科治疗研究进展

NSCLC:

NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗

IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗第2页/共130页第3页/共130页肺癌的分子异常常见的基因改变烟草对细胞外信号异常应答

细胞周期失控凋亡机制失控接触抑制丧失获得转移能力血管生成永生化自分泌生长肺泡不典型增生癌前腺瘤肺癌原位癌异型性变支气管化生正常上皮第4页/共130页2005EstimatedUSCancerDeaths*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2005.Men

295,280Women

275,000

27% Lungandbronchus 15% Breast 10% Colonandrectum 6% Ovary6% Pancreas 4% Leukemia3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Uterinecorpus2% Multiplemyeloma2% Brain/ONS22%AllothersitesLungandbronchus 31%Prostate 10%Colonandrectum 10%Pancreas 5%Leukemia 4%Esophagus 4%Liverandintrahepatic 3%

bileductNon-Hodgkin3%LymphomaUrinarybladder 3%Kidney 3%Allothersites24%第5页/共130页高龄肺癌发病概况肺癌患者年龄70岁占40%加拿大2002年统计男:75-79岁肺癌发病达高峰女:70-74岁肺癌发病达高峰意大利：65岁以上肺癌患者大约占60%我国肺癌发病率40岁以后上升，70岁达高峰第6页/共130页鳞癌(30%)男性最常见主要与吸烟相关（剂量相关）局部播散倾向痰中较易检出高表达具有解毒和抗氧化特性的基因编码蛋白非小细胞肺癌(NSCLC)病理类型腺癌(30-50%)在女性和不吸烟者中最常见的肺癌类型病变常发于外周全世界发病率上升高表达与小气道与免疫相关的基因编码蛋白K-ras突变常见支气管肺泡癌是其一个亚型大细胞肺癌(10-25%)原始的、未分化细胞病变常发于外周高度转移倾向第7页/共130页NSCLC分期淋巴结主支气管对侧淋巴结远处器官转移胸壁侵犯IV期0期IA期IIB期IIIB期第8页/共130页

NSCLC:

分期及生存Mountain.Chest.1997;1710-1717.StageIStageIIStageIIIStageIV020406080100PercentsurvivorsStageatDiagnosisStIStIIStIIIAStIIIBStIV第9页/共130页肺癌

内科治疗研究进展

NSCLC:

NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗第10页/共130页第11页/共130页NSCLC：复发形式期别胸部(%)远道转移(%)I期T1N01015T2N01030II期T1-2N11240IIIA期N21560第12页/共130页背景过去二十年来，非小细胞肺癌采用辅助化疗，特别是早期的非小细胞肺癌，由于缺乏有力的证据，治疗效果仍然不明确。第一代的临床试验设计得不完善，使用的药物有效率不高。第二代的临床研究以老的化疗药物与铂类联用，但样本量太小，不足以检测疗效。第13页/共130页IALT临床研究设计RChemotherapyControlThoracicRadiotherapy60Gy**optional,butpredefinedbyNstageateachcenter

完全切除NSCLC

ASCO,Chicago,June2,2003第14页/共130页

化疗方案

顺铂

80mg/m²q3weeksx4or100mg/m²q4weeksx3or4or120mg/m²q4weeksx3

+Vp-16100mg/m²x3dayspercycleorNVB30mg/m²weeklyor长春新碱4mg/m²weeklyor长春地辛

3mg/m²weekly

第15页/共130页

结果

化疗 对照

N 932 935

中位生存期 50.8months 44.4months

中位无病生存期 40.2months 30.5months5-年生存率 44.5% 40.4%5-年无病生存率

39.4% 34.3%第16页/共130页总生存期ControlChemotherapyYears164286432602774935181308450624775932Atrisk第17页/共130页无病生存ControlChemotherapyYears141244365505655935158272397544684932Atrisk

第18页/共130页

总结

5年总生存率提高4.1%（40.4%Vs44.5%）

p<0.03

5年无病生存提高5.1%(34.3%VS39.4%，p<0.003)

致死性毒性0.8%第19页/共130页CorrelationbetweenstageandactivityofChemotherapyStageIA-12%IB=32%II=26%IIIA=18%ALPIIALTNCI-CCALGBANITA-positive-negative-nottested第20页/共130页早期(I-IIIa)完全切除的NSCLC

基于4组随机对照研究结果，对IB-III完全切除的NSCLC,辅助化疗是标准的治疗方法

ASCO2003 IALT(Lehavalier)ASCO2003 JLCRG(Kato)ASCO2004 JBR10(Winton)ASCO2004 CALGB(Strauss)第21页/共130页有待解决的问题选择哪些患者？选择何种化疗方案？化疗的时机？化疗周期？分子靶向药物如何与化疗结合？第22页/共130页选择哪些患者？适应症：1.IB,II,IIIA期患者2.PS评分0-13.高危因素的IA期肿瘤>2cm低分化分子标记物指标－－Dr.Strass的个人观点禁忌症：1.IA期2.全肺切除术？3.年龄>75岁？

4.细支气管肺泡癌5.有合并症6.术后恢复慢第23页/共130页化疗的时机？

一般术后4-6周开始化疗。化疗周期？推荐4个化疗周期第24页/共130页

新辅助治疗增加肿瘤的手术控制率减少肿瘤的微转移第25页/共130页

新辅助化疗第26页/共130页新辅助治疗：SWOG9900

泰素225mg/m2卡铂AUC=6X3cycles

手术RANDOMIZE手术StageIB,IIandIIIA(T3N1)N=374/600PrimaryEndpoint:33%improvementintheexpected2.7medianssurvivalforsurgeryalonePistersK,etalASCOAbstract#7012:第27页/共130页无疾病进展生存期HR=0.80[0.59-1.07],p=0.140%20%40%60%80%100%01224364860MonthsAfterRegistrationmedianF/U31moSWOG9900第28页/共130页总生存

HR=0.84[0.60-1.18],p=0.320%20%40%60%80%100%01224364860MonthsAfterRegistration

SWOG9900Median1yr2yrPreop47mo82%69%Control40mo79%63%MedianFU31months第29页/共130页

可切除的

N2NSCLC:INT0139TrialCisplatin,50mg/m2IVPBd1,8,29,36Etoposide,50mg/m2IVPBd1-5,29-33ThoracicRT,45Gy(1.8Gy/d),begind1疾病无进展者

手术继续放疗至61Gy

巩固化疗cisplatinplusetoposideX2cycles诱导治疗AlbainKSetalASCOAbstract#7014第30页/共130页CT/RT/S

145/202CT/RT

155/194Logrankp=0.24Hazardratio=0.87(0.70,1.10)%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860Dead/Total

INT0139UpdateOverallSurvivalMedianFU81months第31页/共130页

OverallSurvivalbyPathologicNodalStatusNosurgery(n=38)PathologicN0(n=76)PathologicN1-3,unknown(n=88)p<0.0001%Alive0255075100MonthsfromRandomization020406080100120

INT0139Update第32页/共130页

肺叶切除的总生存SubsetVSMatchedCT/RTSubset

%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860///////////////////////logrank

p=0.002CT/RT/S

57/90CT/RT

74/90Dead/TotalMS34mos.22mos.5yrOS36%18%CT/RT/SCT/RT

INT0139第33页/共130页MonthsfromRandomization全肺切除的总生存SubsetVSMatchedCT/RTSubset

MS3yrOS5yrOS19mos.36%22%CT/RT/SCT/RT%Alive025507510001224364860//////////29mos.45%24%Dead/TotalCT/RT/S38/51CT/RT42/51logrankp=NS

INT0139Update第34页/共130页

部分N2病人可能为外科手术受益者：外科因素:能行肺叶切除的N2病人肿瘤因素：能淋巴结完全清扫者有更长的生存期

RoleforposttreatmentPET?

Restagingmediastinoscopy/VATS/EUS?

N2病人是否外科治疗需肺癌多学科讨论决定局部晚期（N2）NSCLC

第35页/共130页Message:Surgicalresectiondoesnotofferasurvivaladvantageoverradiotherapyinpatientswithclinicallyoperable(INT0319)orinoperable(EORTC8941)stageIIIN2disease.Concurrentchemoradiotherapyisthestandardofcare.Pneumonectomiesshouldbeavoided.

LocallyAdvancedN2LungCancer第36页/共130页2005NCCN临床肿瘤指南

多学科治疗：辅助化疗

基于IALT研究，对术后辅助化疗进行修订√IA期:T1N0不进行辅助治疗√IB期:T2N0推荐术后进行辅助化疗√II期:T1-2N1推荐术后辅助化疗或放疗(2B)+化疗√Ⅲ期术后可选择单用化疗或放疗(2B)+化疗第37页/共130页2005NCCN临床肿瘤指南

多学科治疗：辅助化疗√对于临床分期N2阴性而术后病理分期N2阳性者,术后可以选择化疗或观察(2B)或联合放化疗(2B)√T4N0-1同叶内卫星结节者,术后需辅助化疗√

辅助化疗应选择含铂的二药联合方案第38页/共130页术后辅助化疗

基于CALGB9633和BR10研究√对于术后辅助化疗的推荐级别：20042A

20051级

√对IA(T1N0)者完全切除术后：

2004观察

2005高危者：化疗(2B)√化疗方案含铂二药联合方案第39页/共130页肺癌

内科治疗研究进展

NSCLC:

NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗第40页/共130页

不能手术局部晚期NSCLC化放疗结合的方式

Sequential:CTàRT

Concurrent:CT/RT

Combinations:CTàCT/RT

CT/RTàCT

第41页/共130页

LAMP:RandomizedPhaseIIStudyof3ChemoradiationSchedulesforStageIIINSCLC

Arm1:SequentialChemo/XRT:

CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2XRT63Gy/7wksArm2:InductionChemoConcurrentChemoXRT:

CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2XRT63Gy/7wks+weeklyCarboAUC2+Pac45mg/m2

Arm3:ConcurrentChemoXRTConsolidationChemo:

XRT63Gy/7wks+weeklyCarboAUC2+Pac45mg/m2 CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2第42页/共130页LAMP:Pre-TreatmentCharacteristics

CTRT CTCT+RT CT+RTCT (N=92) (N=74) (N=92)Age: <70 74(80%) 53(72%) 69(75%)

70+

18(20%)

21(28%)

23(25%)Gender:

Male

63(68%)

54(73%)

62(67%)

Female 29(32%) 20(27%) 30(33%)KPS:

70-80

25(27%)

23(31%)

22(24%)

90-100 67(73%) 51(69%) 70(76%)%WeightLoss

<5% 67(73%) 47(64%) 66(72%)

5-10%

25(27%)

27(36%)

26(28%)Stage: IIIA 33(36%) 28(38%) 35(38%) IIIB 59(64%) 46(62%) 57(62%)第43页/共130页

T/CRT

Historical

1yr 59% 58%2yr 31% 31%Median13.0mo 14.5

T/CT/C/RT

Historical1yr 53% 58%2yr22%31%Median12.8mo 14.5mo____----

T/C/RTT/C

Historical1yr 64% 58%2yr 33% 31%Median16.1mo 14.5mo__--Arm1Arm3Arm2第44页/共130页

SWOG9504:TreatmentConcurrentChemoradiationPE: Cisplatin50mg/m2IVd1,8,29,36

Etoposide50mg/m2IVd1-5,29-33RT: 45Gy(1.8Gy/fraction)

16Gyboost(2Gy/fraction)ConsolidationDocetaxel75mg/m2IVX1cycleDocetaxel75-100mg/m2IVX2cycles(every3weeks)GasparLE,etal.ProcAmSocClinOncol2001;20:315a.(abstr&poster1255)第45页/共130页PhaseIISWOGTrial(S9504):ResultsSurvival

Median 27mos[18-43mos]1-yearsurvival 76%[67%-85%]2-yearsurvival 54%[43%-64%]3-yearsurvival 40%[24%-55%]第46页/共130页0%20%40%60%80%100%012243648MonthsAfterRegistrationSWOG9504Progression-FreeSurvival MedianNEventsinMonths8356 16第47页/共130页100%SWOG9504OverallSurvival0%20%40%60%80%012243648MonthsAfterRegistration MedianNEventsinMonths8345 261YearSurvival:76%2YearSurvival:54%3YearSurvival:40%Gaspar:ASCO2001第48页/共130页

SWOG9504(PE/RTTXT)

vsSWOG9019(PE/RTPE):

PatientCharacteristics

SWOG9504

SWOG9019

No.Patients 83 50Medianage 60 58Male/Female 61/22 41/9PS:0-1 78 50

2 5 0Stage:n(%)

T4N0-1 31(37) 18(36)

T4N2 22(27) 12(24)

N3 30(36) 20(40)第49页/共130页

SWOG9504(PE/RTTXT)

vsSWOG9019(PE/RTPE):

Survival(medianf/u28mos)

SWOG9504

SWOG9019

MedSurv27mos15mos

[95%CI][18–43mos] [10–22mos]Survivalrates

1year76%[67-85] 58%[44-72]

2year54%[43-64] 34%[21-47]

3year40%[24-55] 17%[7-27]4year39%[]17%GasparLE,etal.ProcAmSocClinOncol2001;20:315a.(abstr&poster1255)第50页/共130页CurrentStatusofChemoradiotherapyin

StageIIINSCLCRegimenMST(mos)1yr2yrRTtox(3-4)RT1040%15%10%CT->RT1455%30%25%CT/RT1765%35%50%CT->CT/RT1560%40%35%CT/RT->CT*2678%54%<20%

AdaptedfromPisters:ASCO,2000*S9504

第51页/共130页2005NCCN临床肿瘤指南

多学科治疗：辅助化疗√对于临床分期N2阴性而术后病理分期N2阳性者,术后可以选择化疗或观察(2B)或联合放化疗(2B)√T4N0-1同叶内卫星结节者,术后需辅助化疗√

辅助化疗应选择含铂的二药联合方案第52页/共130页肺癌

内科治疗研究进展

NSCLC:

NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化疗

分子靶向治疗SCLC的全身治疗第53页/共130页

治疗原则控制症状提高生活质量延长生存期第54页/共130页联合化疗作为NSCLC的一线治疗GoodPSPatients1990s:Platinum-basedCTstandard

NSCLCCollaborativeGroupBMJ.1995;311:899-909CurrentASCOGuidelines:Platinumdoubletsornon-platinumdoubletsarestandardforadvancedNSCLCptswithgoodPS

Pfisteretal.JClinOncol.2004;22:330-353第55页/共130页AdvancedNSCLC

USFDAApprovedTherapies1994–vinorelbine/cisplatinandvinorelbine1998–gemcitabine/cisplatin1998–paclitaxel/cisplatin1999–docetaxel(afterplatinum)2003–docetaxel/cisplatin2003–gefitnib(afterplatinumanddocetaxel)2004–pemetrexed(afterplatinum)2004–erlotinib(after1priorchemotherapy)第56页/共130页

NSCLC:一线化疗化疗VsBSC？有无最好的铂类联合方案？含铂方案Vs非铂方案？卡铂Vs

顺铂？化疗＋靶向治疗Vs化疗第57页/共130页

治疗长春瑞滨

30mg/m2，第1、8天每3周+最佳支持治疗最佳支持治疗(BSC)紫杉醇

200mg/m2

第1天每3周+BSC最佳支持治疗泰索帝

100mg/m2

第1天每3周+BSC最佳支持治疗吉西他滨1000mg/m2

第1、8和15天每4周+BSC最佳支持治疗第58页/共130页1.00.2003691215182124长春瑞滨最佳支持治疗月概率Log-rankp=0.03第59页/共130页1.00.2003691215182124紫杉醇最佳支持治疗月概率Log-rankp=0.04第60页/共130页1.00.2003691215182124泰索帝最佳支持治疗月概率Log-rankp=0.03第61页/共130页吉西他滨最佳支持治疗月概率Log-rankp=0.84第62页/共130页ECOG1594:StudyDesignStratification:Stage:IIIBvsIVPS:0–1vs2WtLoss:5%vs5%CNSMets:

novsyesArmA:Cisplatin+PaclitaxelPaclitaxel:135mg/m2/24hDay1Cisplatin:75mg/m2day2q3wkArmD:Carboplatin+PaclitaxelPaclitaxel:225mg/m2/3hDay1Carboplatin:AUC6Day1ArmC:Cisplatin+DocetaxelDocetaxel:75mg/m2Day1Cisplatin:75mg/m2Day1ArmB:Cisplatin+GemcitabineGemcitabine:1000mg/m2Days1,8,15Cisplatin:100mg/m2Day1q4wkq3wkq3wkSchillerJH,etal.ProcASCO36thAnnualMeeting.2000;19:abstr2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.RANDOMIZE第63页/共130页E1594第64页/共130页ECOG1594:AnalysisofToxicity2266762115627280102030405060703级4级%泰素/顺铂吉西他滨/顺铂多西紫杉醇/顺铂泰素/卡铂PS＝2的病人的3-4级毒性发生百分比第65页/共130页

TAX326StudyDesign

（泰素蒂＋铂类VsNVB+铂类）R

A

N

D

O

M

I

Z

E

StratifiicationFactors:StageofDiseaseIIIBvs.IVandRegionUS/Canada

SouthAmerica

Europe/LebanonIsrael

SouthAfrica/Australia

NewZealandResponseassessmentevery2cycles泰素蒂

75mg/m2IV

卡铂

AUC6

IV

Q3wks(TCb)诺维苯

25mg/m2IVD1,8,15&22

顺铂

100mg/m2IV

D1Q4wks(VC)泰素蒂

75mg/m2IV

顺铂

75mg/m2IV

Q3wks（TC）vs.or第66页/共130页

TAX326OverallSurvival

Fossellaetal.JClin.Oncol.2003;21:3016-3024.100806040200Survival(%)03691215182124273033Time(months)TCVC100806040200Survival(%)03691215182124273033Time(months)P=.657,adjusted

log-ranktestTCbVC1-ysurvival46%vs41%withVC2-ysurvival21%vs14%withVCMediansurvival:11.3vs10.1moP=.044,adjustedlog-ranktest1-ysurvival38%vs40%withVC2-ysurvival18%vs14%withVC第67页/共130页RANDOMIZEProtocolSchemaStratificationWeightlossinprevious6months:

<5%vs≥5%Diseasestage:IIIBwitheffusion,IVBrainmetastases:PresenceorabsenceGemcitabine1000mg/m2d1,8Paclitaxel200mg/m2d1q21daysGemcitabine1000mg/m2d1,8CarboplatinAUC5.5d1q21daysArmA:健择+卡铂ArmB:健择+泰素ArmC:泰素+卡铂Paclitaxel225mg/m2d1CarboplatinAUC6.0d1q21days

含铂方案Vs非铂方案ASCOAbstract#7025第68页/共130页

CoalitionTrialSurvivalbyTreatmentArm第69页/共130页Meta-Analysis:1-Y生存90年代新化疗药物联合作为非铂方案(N=3,307)d’Addarioetal.JClinOncol.2005;23:2926-2936.第70页/共130页卡铂Vs顺铂

Doesitmatterforadvanceddisease?第71页/共130页NSCLC:90年代新化疗药物＋顺铂或卡铂的随机研究

NZojwalla,2004RegimenNMedianSurvivalFossellaetal,JCO2003Cis+DocetaxelCarbo+Docetaxel40840611.39.4Roselletal,AnnOnc,2002Cis+PaclitaxelCarbo+Paclitaxel3093099.88.5Schilleretal,NEJM,2002Cis+PaclitaxelCarbo+Paclitaxel2882907.88.1Mazzantietal,LungCa,2003Cis+GemcitabineCarbo+Gemcitabine625810.410.8Zatloukaletal,LungCa,2003Cis+GemcitabineCarbo+Gemcitabine87898.88.0第72页/共130页

NSCLC:90年代新化疗药物＋顺铂或卡铂的随机研究

NZojwalla,2004MONTHSCarboplatin Cisplatin

N=1152

N=11548.79.8*Noothersuchtrials1992–2003;**2trialswithpaclitaxel,1withdocetaxel,2withgem.第73页/共130页Carbovs.CisMeta-analysisOverallsurvivalwithcisplatin-basedcomparedwithcarboplatin-basedchemotherapyHotta,K.etal.JClinOncol;22:3852-38592004第74页/共130页Carbovs.CisMeta-analysisOverallsurvivalwithcisplatinplusnewagentscomparedwithcarboplatinplusnewagentsHotta,K.etal.JClinOncol;22:3852-38592004第75页/共130页一线化疗:

怎样选择最好的联合方案?

疗效与生存?

生活质量?

毒性?病人的基础状态?费用?第76页/共130页WeeklyPaclitaxel

withCarboplatin

FollowedbyMaintenancePaclitaxelvs.Observation

forAdvancedNSCLCArm3Arm2Arm1Paclitaxel150mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor6wks,2wksoff),thenPaclitaxel100mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor6wks,2wksoff)*Paclitaxel100mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor3wks,4thwkoff)*Paclitaxel100mg/m2(weeklyfor3wks,4thwkoff)+CarboplatinAUC=6(d1)*SCHEMABelanietal,JCO21:2933-39,2003*PatientswithCR,PRorSDrandomizedtopaclitaxel70mg/m2/wkorobservation第77页/共130页

WeeklyPaclitaxelwithCarboplatin

FollowedbyMaintenancePaclitaxelvs.ObservationforAdvancedNSCLCEfficacy/Toxicity

Arm1

Arm2Arm3MedianSurvivalTime 49wks 31wks40wks(p=0.077vs1)(p<0.45vs1)

MedianTTP 30wks 21wks27wks(p=0.01vs1)(p<0.73vs1)

1-yr.Survival 47% 31% 41%(p<0.01vs1)(p<0.20vs1)

Neutropeniagrade4 22% 8% 19%Thrombocytopeniagrade4 5% 2% 1%Neuropathygrade3 5%3% 13%

Belanietal,JCO21:2933-39,2003第78页/共130页STRATIFYECOGPS0&1vs2StageIIIBvsIVRANDOMIZEWeeklyPaclitaxel100mg/m2/weekx3CarboplatinAUC=6(Cycleduration4weeks,Total4cycles)StandardPaclitaxel225mg/m23CarboplatinAUC=6day1(Cycleduration3weeks,Total4cycles)TAXMEN12:PhaseIIIStudySchema*MaintenanceTherapyPaclitaxel70mg/m2/week3weekson,1weekoffUntilDiseaseProgression*ForpatientswithCR/PRorSDonbotharms第79页/共130页Taxmen12:Kaplan-MeierEstimates

PatientSurvival1.00.0081624324048566472808896104112120128136144152160WeeklyStandardProportionofPatientsWhoSurvivedTime(Weeks)第80页/共130页第81页/共130页Message:

Firstsetofevidencesuggestingwearemoving towardcustomizedchemotherapyinlungcancer.

Dilemma:

Willpredictivemarkersofresponsetotheoriginaltreatmenttranslateintoasurvivalbenefitintheeraofsecondandthirdlinetherapies?Finally MTwithwklypaclitaxeldemonstratessignificantimprovementinsurvival(76.6wkswithMTvs.49.6wkswithoutMT,P=0.016)---Role? Canthisconceptbevalidatedwithotheragents?

MetastaticLungCancer第82页/共130页Message:Aplatinumoranon-platinumdoubletisthestandardofcareforthefirstlinetreatmentofgoodperformancestatuspatients.Dilemma:

WhowillswitchtoanonplatinumregimeningoodPSpatients!!!!

OvershadowedbyefficacyofChemotherapy/Bevacizumabcombinationinselectpatientswithnon-squamouscarcinoma

MetastaticLungCancer第83页/共130页FDA批准的NSCLC二线治疗药物DocetaxelPemetrexedErlotinib第84页/共130页NSCLC

二线治疗：泰素蒂

VsBSCShepherdetal2000

中位生存期(月)

1年

生存率(%) Logrank:p=0.01泰素蒂75mg/m2(n=55)最好的支持治疗(n=49)036912151821累计的概率0.00.81.0

泰素蒂75mg/m27.537最好的支持治疗

4.612月第85页/共130页Hanna1Camps2

Alimta和泰索帝及泰索帝单药3周和每周方案的肺癌2线随机III期临床试验1.JCO2004;2.C.Camps,etal.ProcAmSocClinOncol2003;625.(abstr2514)

第86页/共130页非小细胞肺癌

内科治疗研究进展

NSCLC的流行病学及诊断分期辅助化疗同步化放疗姑息化疗一线化疗二线/三线化疗分子靶向治疗化疗预防第87页/共130页TargetedTherapy:Validatesthe“TargetedTherapy”developmentstrategyBut,thusfar,offermarginalbenefit第88页/共130页抗肿瘤生物靶点治疗(临床)EGFRHER2TKgefitinib/erolinib(NSCLC)EGFR单抗(人)Herceptin(乳癌/Chemo协同),C225(结直肠癌,乳癌,NSCLC)VEGF单抗Avastin(结直肠癌,NSCLC)第89页/共130页存活

(抗细胞凋亡)PI3-K表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)激活:

癌变的关键驱动因素EGFR-TKEGFR配体RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因转录细胞周期进展DNAMycMycCyclinD1JunFosPPMAPK增生/成熟放化疗耐药性血管形成转移Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;

Hanahan2000;Raymondetal2000CyclinD1pYpYpY第90页/共130页Gefitinib(IRESSATM,ZD1839)PhaseIImonotherapytrials

inadvancednon-small-cell

lungcancer(NSCLC)IDEAL1(Trial16)

IDEAL2(Trial39)IDEAL=IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer第91页/共130页IDEAL1&2:

designschemaGefitinib250mgoncedailyGefitinib500mgoncedaily

Received

1or2(IDEAL1)

or>2(IDEAL2)

previous

chemotherapy

regimensContinuegefitinibuntildisease

progressionorunacceptabletoxicityPrimaryendpointsPatientsResponserate(bothtrials)Safetyprofile(IDEAL1)Symptomrelief(IDEAL2)IDEAL1–globaltrialincludingJapan,Europe,Australia,andSouthAfrica(JPN=209)IDEAL2–USAtrialNatale&Zaretsky2002

RANDOMIZEDD第92页/共130页Gefitinib(Iressa)治疗晚期NSCLC的研究(IDEAL-1,2)IDEAL：IressaDoseEvaluationinAdvancedLungCancer

IDEAL-1：该研究是一随机、双盲、全球性研究。在欧洲、日本、南美洲等地进行，比较不同剂量的Irassa治疗晚期NSCLC。IDEAL-2：Iressa作为三线药物单药治疗晚期NSCLC的研究。该研究在美国的30个试验中心下进行。第93页/共130页Gefitinib作为三线药物治疗

晚期NSCLC的研究SeminOncol.2003;30(1Suppl1):30-85154疾病控制率(％)1918有效率（％）500mg/d250mg/dIDEAL-1N＝2103543症状改善率(％)912有效率（％）500mg/d250mg/dIDEAL-2N＝216第94页/共130页Gefitinib作为三线药物治疗

晚期NSCLC的Ⅱ期研究Oncologist.2003;8(4):303-6.

7.04.58.9中位有效期(月)10.67.913.6有效率（％）两组合并(n=142)500mg/d(n=76)250mg/d(n=66)结论：Gefitinib用于铂类和多西紫杉醇治疗失败的晚期NSCLC病人，推荐结论是250mg/d。因为500mg/d的疗效无增加，但毒性更大。第95页/共130页ISEL:IRESSAsurvivalevaluationinlungcancer(Trial709)曾接受1-2种化疗方案的晚期NSCLC患者接受吉非替尼(易瑞沙)与最佳支持治疗并安慰剂随机对照III期临床试验第96页/共130页ISEL：Bankground共入组1692NSCLC病人(2003.7.15-2004.8.2)在28个国家的210个中心开展其中342例病人(22%)为东方人主要终点指标：总体生存期次要终点指标（治疗失败时间，客观缓解和生活质量），2005年2月的安全性情况预先设计对东方人进行亚组分析第97页/共130页IRESSA

(250mg/day)1ºend-pointSurvival2ºend-pointsTTFORRQoL,symptomsSafetyExploratoryend-pointTumourbiomarkeranalysis(egEGFR)1692patientsin210centersacross28countriesRandomized(2:1ratio)Placebo

+BSCCT,chemotherapy;BSC,bestsupportivecare;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;

TTF,timetotreatmentfailure;ORR,objectiveresponserate;QoL,qualityoflifePatientsLocallyadvancedormetastaticNSCLC1or2prior

CTregimensIntoleranttomostrecentCTregimenorprogression<90daysoflastCTcycleISELtrialdesign第98页/共130页0246810121416Time(months) Atrisk: 1692134787748525210431Median,months1-yearsurvival,%Log–rankHR(95%CI),0.89(0.77,1.02);p=0.087

Coxregressionanalysis,p=0.030

IRESSA5.627Placebo5.1210.00.81.0Proportion

survivingIRESSAPlaceboCI,confidenceinterval;HR,hazardratioMedianfollow-up:7months(range3–15);58%deathsISEL:survivalintheoverallpopulation第99页/共130页Median,months1-yearsurvival,%Log–rankHR(95%CI),0.84(0.68,1.03);p=0.089

Coxregressionanalysis,p=0.033 IRESSA6.330Placebo5.418Time(months) Atrisk: 81266944626214566181IRESSAPlacebo02468101214160.00.81.0Proportion

survivingISEL:Survivalinthe

AdenocarcinomaPopulation第100页/共130页169210515392781294917IRESSAPlacebo

IRESSAPlaceboCoxanalysis

(95%CI)Log–rankOddsratio

(95%CI)MedianTTF,

months3.02.60.82(0.73,0.92)

p=0.0006p=0.002–ORR,

%(n)8.0(77/959)1.3(6/480)–

–7.28(3.1,16.9)

p<0.0001TTF(months) Atrisk: 02468101214160.00.81.0Proportion

without

treatment

failureISEL:significantimprovementinTTFandORR第101页/共130页ReasonsfortreatmentfailurePatients(%)

IRESSA Placebo6050403020100肿瘤进展（客观）症状加重不良事件其他第102页/共130页FactorspredictingGafitinibSensitivityIressaTMpackageinsert第103页/共130页Lynch:NEJM2004第104页/共130页

GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG

100EGFRproteinexpressionbyimmunohistochemistryEGFRgenecopynumberbyFISHEGFRMutationalstatusSelectionofPatientsforEGFRInhibitors第105页/共130页5/5patientswhorespondedtogefitinibhadEGFRmutations4/4patientswhoprogressedongefitinibhadnoEGFRmutationsPaez:ScienceExpressRep2004.CharacteristicAdenocarcinomaOtherNSCLCFemaleMaleJapaneseAmerican%withMutation(n)

21%(15/70)2%(1/49)20%(1/45)9%(7/74)26%(15/58)2%(1/61)第106页/共130页Isabathandashoweralwaysbetterthaneitheralone?第107页/共130页

贝伐单抗（Bevacizumab）+Chemotherapy晚期NSCLC:靶向治疗联合化疗有历史意义的一步？

第108页/共130页RANDOMIZEEligibility:NopriorRxStageIIIBorIV

Non-SqCCaECOGPS0-1NoCNSmets卡铂:AUC=6泰素:200mg/m2Q3weeks卡铂:AUC=6泰素:200mg/m2贝伐单抗