胆碱受体激动药及胆碱酯酶抑制剂

胆碱受体激动药及胆碱酯酶抑制剂第1页/共38页直接作用（受体）胆碱受体激动药间接作用抗AchE药M、N激动药Ach

M激动药毛果芸香碱

N激动药烟碱

易逆性新斯的明难逆性有机磷酸酯第2页/共38页乙酰胆碱

(acetylcholine,Ach)化学性质不稳定，遇水易分解在体内可被AchE迅速水解作用选择性差，无药用价值,仅作为药理学研究的工具药。第3页/共38页血管扩张：小剂量，使全身血管扩张，包括肺血管和冠状血管心抑制：

较大剂量，使心率传导心肌收缩力心房不应期〔药理作用〕1、M样作用第4页/共38页平滑肌:（+）支气管支气管痉挛（+）胃肠道胃肠蠕动（+）泌尿道膀胱排空眼：（+）瞳孔括约肌瞳孔缩小（+）睫状肌调节痉挛腺体：分泌增加M样作用第5页/共38页2.N样作用剂量较大

全部交感、副交感、运动神经兴奋

肾上腺髓质分泌肾上腺素

胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）

腺体

骨骼肌（+）肌肉收缩心血管（+）BP表现第6页/共38页M受体激动药毛果芸香碱（匹鲁卡品）

选择性激动mAchR，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。第7页/共38页（一）作用与应用毛果芸香碱选择性激动M受体，对眼和腺体的作用强1.缩瞳激动瞳孔括约肌M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）环状肌（胆碱能神经支配）一、毛果芸香碱

第8页/共38页（一）作用与应用2.降低眼压

瞳孔括约肌收缩，虹膜向中心拉紧而根部变薄，虹膜前房角扩大，房水回流通畅，眼内压下降。用于治疗青光眼、降低眼压缓解症状。可与其他药物合用治疗一、毛果芸香碱

第9页/共38页（一）作用与应用3.调节痉挛

激动睫状肌M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，睫状小带松弛，晶状体由于自身弹性而变凸、屈光度增加，从而远距离的物体不能成像在视网膜上，导致近视状态，称为调节痉挛一、毛果芸香碱

第10页/共38页第11页/共38页巩膜虹膜悬韧带睫状肌第12页/共38页第13页/共38页M胆碱受体激动药M胆碱受体阻断药M胆碱受体激动药和阻断药对眼的作用第14页/共38页〔临床应用〕1.青光眼

闭角型效果好，开角型也可用2.虹膜炎与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连3.解救阿托品中毒眼内压↑、头痛、视力减退、失明阿托品第15页/共38页（二）不良反应1.滴眼液浓度过高可引起眼痛；滴眼吸收入血后可引起全身不良反应：流涎、多汗、恶心、呕吐、视力模糊、头痛、支气管痉挛和呼吸困难等2.用药后会出现视物模糊（近视）及瞳孔缩小引起暗适应困难，应避免进行精细操作工作或从事照明不好的危险职业3.滴眼时用手指压迫内眦1～2分钟，避免药液经鼻泪管流入鼻腔而吸收中毒一、毛果芸香碱

第16页/共38页1.滴眼液通常滴入下方结膜囊内，每次只需滴一滴眼药即可。滴药后按压泪囊部可以减少药物从泪道的排泄作用，增加眼部吸收和减少全身不良反应2.滴药时不可距眼太近，以离眼睑2～3cm的距离最为适宜，勿使滴管口碰及眼睑或睫毛，以免污染3.—般先滴右眼后左眼，如左眼病较轻先左后右，以免交叉感染。如数种药品同用须稍有间歇4.如滴眼剂与眼膏剂同时用，应先滴药水后涂眼膏二、滴眼剂使用注意事项

第17页/共38页烟碱为N胆碱受体激动剂的代表药。

烟碱尼古丁，由烟草中提取作用：N样作用，具毒理学意义。

第18页/共38页

又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶,使ACh水解减少,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂二、难逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明毒扁豆碱有机磷酸酯类胆碱酯酶抑制药第19页/共38页新斯的明[药动学]1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。第20页/共38页[药理作用]

与AChE的结合，抑制AChE活性，使Ach水解减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。1．对骨骼肌兴奋作用强大：

(1)抑制AChE的活性，使Ach水解减少；

(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用

(3)促进运动神经末梢释放ACh。2．对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。第21页/共38页自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。[临床应用]用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。1、重症肌无力：

（首选药）2、手术后腹气胀和尿潴留４、肌松药过量中毒：３、阵发性室上性心动过速：第22页/共38页

过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。[不良反应]

禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。

反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧第23页/共38页毒扁豆碱系叔胺类药物,易通过血脑屏障,选择性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。水溶液不稳定,见光易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大。第24页/共38页毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应降低眼内压(+)瞳孔括约肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05% 不稳定，易分解，避光保存调节痉挛第25页/共38页难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类与AchE结合更牢固使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状第26页/共38页

有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化AchE随时间的推移，可生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE，即“老化”1.中毒机制第27页/共38页2.中毒途径和体内过程

胃肠道非职业性呼吸道皮肤、粘膜3.急性中毒

轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状职业性第28页/共38页（1）M样症状

眼：瞳孔缩小

腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。

平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻膀胱逼尿肌（+）尿失禁

第29页/共38页（2）N样症状

所有交感、副交感神经节的N1受体、运动终板的N2受体均被激动

心血管兴奋，BP↑M样作用肌肉震颤第30页/共38页（3）中枢症状可使脑内Ach含量↑影响中枢神经表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭第31页/共38页作用中毒表现虹膜括约肌、睫状肌收缩瞳孔缩小、视物不清腺体分泌增加流泪、大汗、肺罗音呼吸道平滑肌收缩胸闷、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹泻膀胱括约肌松弛小便失禁心脏抑制心率慢、心动过缓血管扩张BP下降激动骨骼肌N2受体肌肉震颤激动N1受体心率快，BP升高中枢胆碱受体先激动后抑制烦躁不安、昏迷、BP第32页/共38页轻度中毒中度中毒重度中毒M、N样

症状M样症状M、N样

症状CNS症状第33页/共38页4.急性中毒的解救原则（1）切断毒源清洗皮肤、洗胃、导泻（2）解毒药

M症状：须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状，不能对抗N样症状（不能消除肌颤）。单独用阿托品可用于轻度中毒。

N症状/CNS症状：阿托品需与胆碱酯酶复活药合用第34页/共38页胆碱酯酶复活药

使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的有氯解磷定和碘解磷定。第35页/共38页1.解毒机制（1）PAM-Cl+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM-Cl（2）PAM-Cl+有机磷酸酯类

磷酰化PAM-Cl氯解磷定