抗感染药物临床应用进展专家讲座

抗感染药品临床应用进展王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点试验室抗感染药物临床应用进展第1页主要内容抗菌药品抗菌药研发存在问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验新抗菌药新抗菌药开发新思绪近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药抗感染药物临床应用进展第2页主要内容抗菌药品抗菌药研发存在问题已上市或完成Ⅲ期临床试验新抗菌药新抗菌药开发新思绪近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药抗感染药物临床应用进展第3页美国同意上市新抗菌药品

1983-

ModifiedfromSpellbergB.CID;38:127903吉米沙星

Gemifloxacin03达托霉素

Daptomycin04替利霉素

Telithromycin05替吉环素

Tigecycline07多立培南

Doripenem07Retapamulin抗感染药物临床应用进展第4页抗菌新药研发周期10-12年费用>10亿美元ideamedicine10-12yearsBasicresearchPre-clinicalandclinicaldevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII015510Pre-clinicalpharmacologyPre-clinicalsafetyTestingandoptimizingsubstances1-2productsClinicalpharmacologyandsafety100researchprojects耐药菌产生周期2年抗感染药物临床应用进展第5页对耐药革兰阳性菌具抗菌活性新抗菌药抗菌药上市国家抗菌活性适应证利奈唑胺Linezolid美国MRSA,VRE,PRSPCAP、HAP、SSTIVRE感染、糖尿病足感染达托霉素Daptomycin美国MRSA,万古敏感肠球菌复杂性皮肤软组织感染血流感染、右侧心内膜炎替加环素Tigecycline美国GPC:MRSA,VREGNB:不动有效，铜绿耐药厌氧菌：有效复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染替利霉素Telithromycin德国美国对红霉素、青霉素耐药肺链有效AECB、急性细菌性窦炎CAP新糖肽类：dalbavancin完成III期，telavancin进行III期

oritavancin完成II期禁用于重症肌无力患者注意肝毒性、意识丧失、视力障碍抗感染药物临床应用进展第6页其它近年上市广谱新抗菌药抗菌药上市国家抗菌活性适应证厄他培南Ertapenem美国与亚胺培南相仿铜绿、不动、肠球耐药腹腔感染、盆腔感染cSSTI、CAP、cUTI比阿培南Biapenem日本与亚胺培南相仿腹腔感染、LRTIcUTI多立培南Doripenem日本美国与亚胺培南相仿对铜绿假单胞菌作用略增强复杂性尿路感染复杂性腹腔感染吉米沙星Gemifloxacin美国对多重耐药肺炎链球菌有活性AECB、CAP(包含多重耐药肺炎链球菌所致)巴洛沙星Balofoxacin韩国抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿帕珠沙星Pazufloxacin日本半衰期1.7-2.1h鲁利沙星Prulifloxacin日本头孢托仑酯cefditonrenpivoxil:第三代口服头孢菌素，美国上市，1991日本上市抗感染药物临床应用进展第7页主要内容抗菌药品抗菌药研发存在问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验新抗菌药头孢比普多立培南替加环素阿奇霉素缓释口服混悬液已上市药品新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星抗感染药物临床应用进展第8页头孢比普Ceftobiprole为广谱头孢菌素,与PBP2a结协力强

第一个对MRS有效头孢菌素对革兰阳性菌抗菌活性强：对MRS、VRSA及VISA均具抗菌活性，MRSAMIC902mg/L对革兰阴性杆菌包含铜绿假单胞菌抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿半衰期为3h，70％以上由尿液排出

当前已完成Ⅲ期临床试验,治疗HAP、CAP及复杂性皮肤软组织感染主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎

抗感染药物临床应用进展第9页多立培南Doripenem抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其它碳青霉烯类相仿，对铜绿假单胞菌作用强于其它碳青霉烯类对肾脱氢肽酶稳定性高半衰期0.9h，给药后24h内约70％由尿液排出，蛋白结合率8％年日本上市在美国由强生企业研发，.10.17同意上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染给药方案为0.5g，q8h不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎抗感染药物临床应用进展第10页替吉(加)环素Tigecycline甘氨酰环素类(glycylcyclines)抗菌谱极广MRS、PRSP、VRE多重耐药革兰阴性菌脆弱拟杆菌等厌氧菌肺炎支原体等非经典病原体糖非发酵菌对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性铜绿假单胞菌对其耐药抗感染药物临床应用进展第11页替吉(加)环素Tigecycline屡次给药时半衰期约为40h主要以原形排出，59％粪便排出，33％尿液排出年美国FDA同意用于复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染今后又进行3项Ⅲ期临床试验：治疗小区和医院取得性肺炎万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染耐药革兰阴性菌感染给药方案为100mg负荷剂量继以50mgq12h静滴主要不良反应为胃肠道反应抗感染药物临床应用进展第12页阿奇霉素缓释口服混悬液

Azithromycinextended-releaseoralsuspension阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶2g，用药前以60ml水溶解，单次空腹口服年FDA同意轻中度急性细菌性窦炎轻中度小区取得性肺炎主要不良反应为胃肠道反应，发生率为17％（临床试验中对照药品为10％），包含腹泻或稀便12％、恶心4％、腹痛3％、呕吐1％抗感染药物临床应用进展第13页已上市药品新指证达托霉素daptomycin年FDA同意本品用于复杂性皮肤软组织感染年同意用于金葡菌所致血流感染，右侧感染性心内膜炎不用于肺部感染厄他培南ertapenem年FDA同意本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、小区取得性肺炎及复杂性尿路感染年同意用于包含糖尿病足感染在内复杂性皮肤软组织感染，用于3个月至17岁儿童患者，15mg/kg，Bid静滴莫西沙星moxifloxacin1999年FDA同意用于细菌性窦炎、慢支急性发作、小区取得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染年同意用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染抗感染药物临床应用进展第14页主要内容抗菌药品抗菌药研发存在问题近年上市或完成Ⅲ期临床试验新抗菌药新抗菌药开发新思绪近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药抗感染药物临床应用进展第15页43rdICAAC专题

Chicago,IL,

WhyisBigPharmaGettingOutofAnti-infectiveDrugDiscovery?为何大制药企业退出抗感染药研发？抗感染药物临床应用进展第16页47thICAAC专题

未来抗生素从哪里来：新抗菌药起源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

从微生物产物中寻找新类别抗菌药，防止交叉耐药对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性药品由Streptomyceshamaiiensis发酵产生新酯肽类（缩肽类，depsipeptides)抗生素A54556，具新作用机制，即作用于细菌蛋白酶对A54556进行结构修饰得到了多个具更加好特征抗生素，对MRSA、VRE具良好抗菌活性抗感染药物临床应用进展第17页47thICAAC专题

未来抗生素从哪里来：新抗菌药起源Wherewillfutureantibioticscomefrom:sourcesofnewantimicrobials

宿主防御肽作为天然防御感染一部分经过肽排列研究，能够人工合成具抗菌活性阳离子抗微生物肽(cationicantimicrobialpeptides)一些肽已作为外用药进入Ш期临床试验近期研究发觉宿主防御肽可调整内在免疫功效利用防御肽选择性地增强内在免疫功效原理，研发新小分子肽，用于抗感染治疗这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国NIH多项大基金资助抗感染药物临床应用进展第18页47thICAAC专题

具各种作用机制抗生素：喹诺酮类与其它药品结合形成新抗菌药头孢烯头孢噻肟环丙沙星头孢噻肟氟罗沙星将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类、β内酰胺类或利福平分子上，形成新抗菌药品抗感染药物临床应用进展第19页47thICAAC专题

具各种作用机制抗生素：喹诺酮类与其它药品结合形成新抗菌药

优点具多重作用机制抗菌活性增强对耐药菌有效不易诱导耐药对于β内酰胺类与喹诺酮结合新化合物，在β内酰胺酶作用下，释放具活性喹诺酮类仍可起到杀菌作用抗感染药物临床应用进展第20页47thICAAC专题

具各种作用机制抗生素：喹诺酮类与其它药品结合形成新抗菌药

缺点分子量大，溶解度差生物利用度低稳定性较差纯度问题毒性原因

抗感染药物临床应用进展第21页抗真菌药研发、上市0246810121416181950195519601965197019751980198519901995ABCD

96L-AmB

97ABLC

95特比奈芬制霉菌素两性霉素B

58灰黄霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬净01伏立康唑02阿尼芬净06米卡芬净02J05US泊沙康唑06抗感染药物临床应用进展第22页米卡芬净Micafungin

棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿蛋白结合率高（>99％），t1/2ß10-15h主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出年日本上市年美国上市，适应证及给药方案：造血干细胞移植患者念珠菌感染预防，50mg/d静滴食道念珠菌病治疗，150mg/d静滴主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功效异常抗感染药物临床应用进展第23页阿尼芬净Anidulafungin抗菌活性：对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌作用稍差对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差t1/2ß25.6h.2美国同意上市，适应证及使用方法：食管念珠菌感染：首剂100mg，继以50mgqd静滴念珠菌血症、其它念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂200mg，继100mgqd静滴不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐抗感染药物临床应用进展第24页泊沙康唑(Posaconazole)

为伊曲康唑衍生物，抗真菌活性优于其它全部三唑类药品，对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌均具抗真菌作用组织分布广，终末期半衰期为25～31h.9美国同意上市，用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引发粒缺病人曲霉及念珠菌感染预防只有口服制剂（口服液40mg/ml），200mgtid,饭后服用不良反应胃肠道反应，皮疹低钾，血白细胞、血小板下降肝功效异常与各种药品存在相互作用抗感染药物临床应用进展第25页泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM;356:348-59急性髓性白血病(AML)/骨髓增生异常综合症(MDS)

及粒细胞缺乏病人(n=602)给药方案：泊沙康唑口服液，200mgtid氟康唑400mgqd或伊曲康唑200mgbid判断终点：主要终点：侵袭性真菌感染或用满12周次要终点：死亡（任何原因所致）抗感染药物临床应用进展第26页泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM;356:348-59

侵袭性真菌感染发生情况泊沙康唑组2％（7/304)vs对照组8%(25/298)其中侵袭性曲霉感染1%vs7%真菌感染率抗感染药物临床应用进展第27页泊沙康唑预防用药研究

CornelyOetal.NEJM;356:348-59

死亡率严重不良事件（SAE）：泊沙康唑6％vs对照组2％，p=0.01主要不良反应事件均为胃肠道反应抗感染药物临床应用进展第28页泊沙康唑预防GVHD真菌感染

UllmannAJ,etal.NEJM;356:335泊沙康唑组氟康唑组P值病例数301299-侵袭性真菌感染％5.39.00.07侵袭性曲霉感染％2.37.00.006因真菌感染死亡％140.046不良事件％3638严重不良事件％1310泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植GVHD真菌感染作用观察期为入组后至112天抗感染药物临床应用进展第29页抗病毒药品～（11个）作用汉字名英文名同意年份国家厂家核苷类HIV逆转录酶抑制剂（5）恩曲他滨Emtricitabine美国Gilead替诺福韦酯TenofovirDF美国Gilead三韦吉尔Trizivir美国GSKTruvada