从诺华素比伏案谈药品不良反应的赔偿机制

从诺华素比伏案谈药品不良反应的赔偿机制Contents案情介绍1焦点问题2法律剖析3结论与启发42021/4/272案情介绍2021/4/273Presentationofthecase事件经过1李力立２００６年１２月诊断转氨酶升高且是乙肝病毒携带者安徽医科大学第一附属医院治疗２００７年２月转诊至该院传染科，抗病毒治疗一年后，该科主任医师推荐了素比伏２００８年１月３１日开始坚持服用素比伏片，从未间断，直至出现严重反应２００８年１２月２日由于感到全身肌肉酸痛难忍，并且寝食难安，转至该院风湿科，病情持续加重？2021/4/274Presentationofthecase李力立２００８年１２月２５日送往上海瑞金医院，经检查发现：李力立症状已发展为肌酸激酶进行性升高，肝功能、肾功能异常，心肌蛋白异常，两肺多发性片状影，属难以纠正的酸中毒、休克医院的结论是，李力立的病症系服用素比伏片引起的横纹肌溶解、肝心功能不全、尿酸升高此时的李力立出现严重肾衰竭与呼吸困难，随后医院对其使用呼吸机并施以肾透析２００８年１２月２９日李力立去世，死因是：李力立死于因横纹肌溶解导致的多脏器功能衰竭，肺部感染事件经过12021/4/275Presentationofthecase罪魁祸首【批准文号】国药准字H20070028【中文名称】替比夫定片【产品英文名称】TelbivudineTablets【生产企业】北京诺华制药有限公司2021/4/276Presentationofthecase罪魁祸首【药理作用】作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物——腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷竞争，从而抑制HBVDNA多聚酶的活性；通过整和到HBVDNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一链(EC50value=1.3±1.6μM)和第二链(EC50value=0.2±0.2μM)的合成。替比夫定5’-腺苷浓度<=100μM时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10μM时未观察到明显的细胞线粒体毒性。2021/4/277Presentationofthecase罪魁祸首【功效主治】本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，部分患者有横纹肌溶解倾向，偶见重症肌无力。2021/4/278Presentationofthecase李家父母诺华制药瑞士诺华有250年发展史，北京诺华制药是北京第一家外商制药企业。诺华制药的核心业务是创新型专利药品，80%收入来源靠专利药原告被告案件主体12021/4/279Presentationofthecase2009年3月9日，李力立父母将安徽医科大学一附院诉至法庭。多次接触后，因诺华态度，李家拒绝诺华10万人道救助2009年12月14日，李力立父母向北京市昌平区人民法院递交诉状起诉诺华制药。案情发展：第一阶段第三阶段第二阶段2021/4/2710案情发展第一阶段：院方虽感到委屈，他们认为，素比伏用药说明书上并无对患者产生横纹肌溶解综合征不良反应的明示，李力立的死北京诺华制药应负更大责任。但最终，安徽医科大一附院以药品未标明相关风险为由以24万元的赔偿得到了李家的庭外谅解。Presentationofthecase2021/4/2711第二阶段：与李家的数次接触中，诺华制药始终否认自己有错，李力立的不幸，诺华制药坚称属医院使用不当所致，愿拿出10万元进行人道救助，此举遭到李家拒绝。案情发展Presentationofthecase2021/4/2712第三阶段：要求判赔各项损失共计747401.56元诉讼理由是，诺华制药的说明书故意隐瞒了可能导致横纹肌溶解的不良反应，隐瞒了需定期进行生化检测的要求，违反了《药品管理法》，应当承担法律责任。被告诺华公司则反驳认为：患者生前曾使用过多个抗病毒药物，其中包括素比伏，患者的死亡原因非常复杂，与服用素比伏药物之间并没有直接的联系。在李立力死亡之前，诺华公司在药物试验中并未发现肌溶解的风险，故无法作出警示。目前案件尚在审理当中。案情发展Presentationofthecase2021/4/2713焦点问题2021/4/2714Focus药品质量缺陷认定医院、药企、监管部门应该承担的责任诺华故意隐瞒的过错焦点问题1.欧洲药品管理局“慢性乙肝患者使用素比伏存在发生周围神经病变的风险。2.2006年10月在美国批准其上市时就要求诺华在标签上标注警示级别最高的黑框警告。3.在中国，截至李力立死亡之日，此警告没有在药物说明书上有明示。2021/4/2715法律剖析2021/4/2716药品缺陷认定与损害的直接因果关系过错归责分析法律剖析Legalanalysis2021/4/2717不合理危险强制性标准法条《产品质量法》第46条规定:“缺陷是指产品存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险。产品有保障人体健康和人身、财产安全的国家标准、行业标准的,缺陷是指不符合该标准。”欧洲药品管理局就发布风险警告“慢性乙肝患者使用素比伏存在发生周围神经病变的风险”，美国批标注黑框警告，显示药品存在横纹肌溶解等不良反应，但在我国上市时未作适当警示，存在警示缺陷。素比伏的生产企业是瑞士诺华，北京诺华只是分装企业。即此药是经国家药监部门检验后批准进口的，符合我国法律规定的药品进口标准，即产品符合强制性标准，Legalanalysis本案算涉外案件，虽存在危及人身、财产安全的不合理危险导致了损害后果的发生，但符合强制性标准，对此根据我国的“双重标准”，生产商不承担责任。药品不良反应的法律定性及其后果的救助。药品缺陷2021/4/2718与损害的直接因果关系2009年9月，合肥市蜀山区法院委托上海科学技术研究所司法鉴定中心鉴定李力立死因。主检法医师出具的鉴定意见书载明：“服用抗乙肝病毒药物‘替比夫定’所致的肌损害基础上......导致广泛的横纹肌溶解引起多器官功能衰竭。”药品质量缺陷与患者死亡的损害存在直接因果关系Legalanalysis2021/4/2719医院——安徽医科大学第一附属医院药品生产商——诺华制药药品监管部门——国家食品药品监督管理局过错责任Legalanalysis审视我国现行人身损害赔偿法律制度可以发现，在“素比伏”事件中，除患者以外，主要有以下三方当事人可能对“素比伏”的不良反应承担人身损害赔偿责任。2021/4/2720《医疗事故处理条例》医院——第三十三条规定：“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗意外的”和“在现有医学科学技术条件下,发生无法预料或者不能防范的不良后果的”,不属医疗事故。《条例》同时规定：“不属于医疗事故的,医疗机构不承担赔偿责任”。Legalanalysis2021/4/2721Legalanalysis但是本案中院方未对不良反应做出及时正确的处理和判断，鉴定意见书说明：“院方在应用抗病毒药物替比夫定过程中，对该药可以引起相关的疾病认识存在不足，未能充分告知患者可能存在的药物不良反应，属次要责任。”医院的法律责任最终以24万元的赔偿庭外和解较为合理根据我国法律规定,药品不良反应不属医疗事故,在本案中医院对于“素比伏”的不良反应所产生人身损害没有承担赔偿的直接法律责任。2021/4/2722《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品管理法》《产品质量法》药品生产商的法律责任Legalanalysis2021/4/2723Legalanalysis药品必须合格药品须经合理使用不良反应的出现必须与用药目的无关或者属于意外药品不良反应必须是有害的药品不良反应必须符合的条件《药品不良反应报告和监测管理办法》本案中，原告发生的广泛的横纹肌溶解引起多器官功能衰竭是合格药品在说明书规定的用法用量和适应症范围内使用发生的与治疗乙肝目的无关的有害的反应，属于药品的不良反应。2021/4/2724“药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应,必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告”。根据上述规定,在药品不良反应出现后,药品生产者、经营者、医疗机构等应尽可能在第一时间向国家有关部门申报,如果违反上述规定未及时申报导致药品不良反应进一步致害,则他们应对受害人进行赔偿,而这种赔偿责任的性质应是过错侵权责任。Legalanalysis《药品管理法》第71条分析2021/4/2725药品生产商的过错分析本案在调查中发现，素比伏是尚处于VI期临床试验阶段的新药，而第VI期是在新药获得上市证书后，对药品进行的跟踪追查，这一观察期最长可以延续5年。此前浙江已有５例素比伏不良反应报告，其中两例已先于李力立死亡。诺华故意隐瞒了此药可能产生的严重不良反应，隐瞒了需定期进行生化检测的要求。李力立在死前共吃过约３００粒素比伏片，也没有人对他进行跟踪监测。这里诺华明显有过错。Legalanalysis2021/4/2726“药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明”。“标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项”。Legalanalysis《药品管理法》第54条2021/4/2727Legalanalysis本案发生前诺华制药在药物说明书中未对药物可能引起横纹肌溶解作出警示，也未对需定期检测肌酸激酶作出警示。本案发生后2009年1月4日正式更改第二版说明书中，“不良反应”一栏有这样表述：“本品可能造成患者CK值升高，部分患者有横纹肌溶解倾向，偶见重症肌无力。”说明书前后不一致

故意隐瞒？药品上市后，用药过程中，医生将向公司随时报告用药的情况，做适应症和不良反应的补充，因此说明书变几个版本是正常的。但其实美国药品管理局曾于2008年评出20种“危险药品名单”，素比伏名列其中，且在欧洲和美国上市的药品说明书中均存在警示说明，在中国先前也发生过不良反应致死事件，为何要拖到2009年，而且是出现了本案的情况后才对说明书进行修改？2021/4/2728“因产品存在缺陷造成人身、财产损害的,生产者应当承担赔偿责任”。关键问题在于缺陷认定上，前文分析中产品具有警示缺陷，但是在“双重原则”下如何平衡较难处理，这也许也是本案还未结的原因之一。Legalanalysis《产品质量法》第41条分析2021/4/2729Legalanalysis我国标准如果有了国家标准、行业标准，只有违反这样的标准才属于不合理危险。所以，不合理危险的标准只能规范没有国家标准和行业标准的产品。因为产品一旦有了国家标准、行业标准，就排除了不合理危险标准调整的可能性。在现实中，国家技术性标准对于缺陷认定的作用相对于不合理危险标准是处于绝对优势地位的。国外标准“不合理危险”标准已成为法制发达国家如美国、欧共体、日本等在产品责任领域判断产品缺陷的通行标准。采纳这一标准的主要原因在于其符合产品责任立法保护消费者合法权益的基本思想。2021/4/2730我国《药品管理法》第71条规定“对已确认发生严重不良反应的药品,国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施,并应当在5日内组织鉴定,自鉴定结论做出之日起15日内依法做出行政处理决定”。对于该药的不良反应，国家ADR检测中心也早在2008年4月就连续发布素比伏的警示，但国家药监局始终未将这些警示公开。虽然后来在SFDA作出上述举措后，诺华公司于当年12月向药监部门申请了说明书的变更，并在2009年1月正式实施了说明书的“升级”。但这对于本案原告来说显然已经太晚了。国家和省级药品监督管理部门在审查时没能