b内酰胺类抗生素

b内酰胺类抗生素b内酰胺类抗生素第1页英国细菌学家弗莱明历时7年，1928年偶然发觉，1929年发表论文钱恩、弗洛里研发制剂、动物试验、临床上帝不经意中垂青有准备人青霉素发觉b内酰胺类抗生素第2页挽救了成千上万盟军士兵生命开启了“淘菌”时代1945年共同取得诺贝尔医学和生理学奖历史不会忘记b内酰胺类抗生素第3页革兰氏阴性菌与阳性菌比较

Gram+Gram-肽聚糖15-50层，50～80%1～3层，10～20%胞壁厚度厚，20～80nm薄，5～10nm磷壁酸有无胞壁强度较坚韧较疏松外膜(膜壁间隙)无有（脂多糖）结构立体结构平面结构毒素及起源外毒素，分泌物内毒素，细胞壁b内酰胺类抗生素第4页内毒素与外毒素b内酰胺类抗生素第5页

第一节结构、分类、抗菌作用机制和耐药机制青霉素类：6-APA，6-氨基青酶烷酸头孢菌素类：7-ACA，7-氨基头孢烷酸主核与抗菌活性相关侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等特征相关结构特点612457361234578b内酰胺类抗生素第6页青霉素结合蛋白（PBPs）胞浆膜蛋白，40-140kD大分子量PBPs：60-140kD，转肽酶和转糖基酶活性，参加胞壁合成小分子量PBPs：40-50kD，羧肽酶活性大肠埃希氏有6种PBPs，PBP1-3和PBP4-6PBP1-3快速解体不稳定球形体终止分裂b内酰胺类抗生素第7页细菌胞壁结构Peptidecrosslinksb内酰胺类抗生素第8页葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸ATP ADPGln Glu葡糖胺-6-磷酸 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸乙酰CoACoANAMA-UDP磷酸烯醇式丙酮酸PiNADPH NADPN-乙酰葡糖胺-1-磷酸

NAG-UDPUTPPPi葡萄糖

N-乙酰葡糖胺（GlcNAc,NAG,G）

N-乙酰胞壁酸（MurNAc,NAM,M）胞内阶段1肽聚糖原料合成b内酰胺类抗生素第9页肽聚糖单体合成路线b内酰胺类抗生素第10页“Park”核苷酸合成胞内阶段2b内酰胺类抗生素第11页肽聚糖单体合成(胞膜阶段)G-M-P-P-类脂M-P-P-类脂 UDPUDP-G ②UDP ①UDP-M

P-类脂 Pi⑤

P-P-类脂杆菌肽④ 5甘氨酰-tRNA③ 5tRNA插入至膜外肽聚糖合成处G-M-P-P-类脂b内酰胺类抗生素第12页转糖基化作用(横向连接)转肽基作用(纵向连接)万古霉素膜外阶段肽聚糖聚体形成b内酰胺类抗生素第13页细菌胞壁合成全过程b内酰胺类抗生素第14页作用于细菌菌体内青霉素结合蛋白(PBPs)PBPs含有转肽酶活性，催化转肽反应→使末端D-丙氨酸脱落，邻近多肽交叉连接-内酰胺类与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相同→与PBPs共价键结合→抑制转肽酶→阻止肽聚糖合成→杀菌触发细菌自溶酶活性：取消自溶酶抑制物-内酰胺类抗菌机制b内酰胺类抗生素第15页产生水解酶:β内酰胺酶，4大类，11个小类PBPs改变:结构改变、新PBPs、量增加胞壁或外膜通透性改变:G-菌非特异性通道表示降低或消失增强药品外排:主动外排系统，多重耐药缺乏自溶酶:细菌缺乏自溶酶，如金黄色葡萄球菌与药品结合:β-内酰胺酶与耐酶β-内酰胺结合，使之不能进入靶位(陷阱机制)

细菌耐药机制b内酰胺类抗生素第16页第二节青霉素类抗生素窄谱青霉素类5种青霉素(X，F，G，K，双H)之一青霉素G稳定，活性强，产量高，毒性低常见钠盐或钾盐，干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，现用现配国际单位U表示，其它青霉素以mg为单位青霉素(penicillinG,苄青霉素)b内酰胺类抗生素第17页口服遇胃酸易被分解，仅小个别吸收肌内注射，吸收快速且完全钠盐、钾盐为短效制剂，t1/20.5～1h分布广，除非脑炎，不易进入血脑屏障主要以原型肾排泄(10%肾小球滤过、90%肾小管分泌)体内过程b内酰胺类抗生素第18页混悬剂(普鲁卡因青霉素，双效西林)油剂(青霉素G二苄乙二胺盐，长期有效西林)长期有效剂型血药浓度均低，不适合用于急性或重症感染，轻症患者或预防用药成盐改造延长作用时间b内酰胺类抗生素第19页作用强，繁殖期，低浓度抑菌高浓度杀菌大多数G+球菌，如敏感金葡菌G+杆菌，如白喉棒状杆菌等G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性抗菌作用b内酰胺类抗生素第20页青霉素早期试验违反伦理b内酰胺类抗生素第21页敏感G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染首选药对细菌外毒素无效，故必须加用抗毒素血清临床应用金黄色葡萄球菌b内酰胺类抗生素第22页变态反应不良反应外源性聚合物：杂质多肽、蛋白、多糖等内源性聚合物：青霉素降解与聚合降解产物与肽结合:青霉噻唑肽多肽或蛋白b内酰胺类抗生素第23页降解产物本身聚合母核参加聚合侧链参加聚合b内酰胺类抗生素第24页仔细问询过敏史防止滥用和局部用药防止在饥饿时注射青霉素不在没有抢救条件下使用首次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，阳性者禁用注射液需临用现配用药后需观察30min，无反应者方可离去过敏性休克时，马上皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，同时采取其它抢救办法临床防止变态反应b内酰胺类抗生素第25页赫氏反应(Herxheimerreaction)：全身不适、寒战、发烧、咽痛、肌痛、心跳加紧等；大量病原体死亡后释放物质引发

其它不良反应：局部疼痛，刺激中枢神经，心脏功效抑制b内酰胺类抗生素第26页青霉素类药品相互作用丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等抑制其肾小管分泌与氨基糖甙类有协同作用；但不可混合给药磺胺、红霉素、氯霉素等抑菌药联用产生拮抗作用不能与重金属类配伍防止与其它药品混合后静注，易引发浑浊氨基酸营养液可增强其免疫原性，禁忌配伍b内酰胺类抗生素第27页口服青霉素，耐酸抗菌谱与抗菌活性与青霉素G相同不耐酶主要用于轻度敏感菌感染，恢复期巩固治疗和感染复发预防苯氧乙青霉素、苯氧丙青霉素等耐酸青霉素：青霉素V(苯氧甲青霉素)青霉素G青霉素Vb内酰胺类抗生素第28页口服青霉素药品皮试问题国外口服青霉素免皮试各类口服青霉素类药品不得出现“服用前免皮试”“注意事项”中需注明：用药前必须进行青霉素皮试，阳性反应者禁用b内酰胺类抗生素第29页耐酶青霉素类空间位阻增加，主核结构不易被酶解抗菌谱同青霉素G，抗菌活性稍低甲氧西林不耐酸，注射给药双氯西林、氟氯西林，耐酸，方便b内酰胺类抗生素第30页广谱青霉素类耐酸，可口服，不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效对G+和G-有效，抗菌活性与青霉素G相当对G-杆菌有较强抗菌作用与青霉素G有交叉过敏反应可引发胃肠道反应和二重感染代表药品：氨苄西林，阿莫西林b内酰胺类抗生素第31页抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类广谱，对G-作用相对较强对铜绿假单胞菌有特效不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效有交叉过敏反应，大剂量注射可致电解质紊乱和神经系统毒性代表药品：羧苄西林、磺苄西林，通常注射给药口服药品为羧苄西林酯化物b内酰胺类抗生素第32页羧苄西林磺苄西林羧苄西林与磺苄西林b内酰胺类抗生素第33页抗G-杆菌青霉素类对G-杆菌作用强，对G+作用弱，对铜绿假单胞菌无效作用靶点为PBP2，作用后细菌变圆，细菌不死亡抑菌药：与作用于其它PBPs抗菌药适用可提升疗效美西林b内酰胺类抗生素第34页耐酸耐酶抗菌谱代表药青霉素G不耐不耐G+,G-球菌、G+杆菌青霉素G耐酸P耐不耐同青霉素G青霉素V耐酶P耐,不耐耐同青霉素G,金葡菌有效甲氧青霉素广谱P耐不耐同青霉素G、G-杆菌作用强氨苄,羟氨苄广谱,抗铜单P耐,不耐不耐同广谱P，铜单作用强羧苄,黄苄抗G-杆菌P耐,不耐G-杆菌、对G+作用弱、铜单无效美西林青霉素类药品比较b内酰胺类抗生素第35页第三节头孢菌素类抗生素612345787-ACA作用于PBPs，抗菌作用机制与青霉素类相同b内酰胺类抗生素第36页天然品：毒性大，抗菌弱，未用于临床半合成：抗菌谱广作用强毒性小稳定药品分布好，能透过胎盘组织第三代分布至前列腺、眼前房、脑脊液等肾排泄，排泄相互作用同青霉素；头孢曲松等经胆汁排泄通常半衰期短，qid给药(头孢曲松t1/28h)第三代、第四代偶见二次感染与氨基糖甙，强效利尿药联用增加肾毒性与乙醇同用产生醉酒样反应头孢菌素类抗生素特点b内酰胺类抗生素第37页第一代第二代第三代第四代G+++++++++++G-++++++++++肾毒性++++++--耐酶性++++++++++其它敏感菌感染厌氧有效铜单无效肠杆厌氧铜单有效G+G-均高效代表药品头孢唑啉头孢氨苄头孢孟多头孢呋新头孢他定头孢哌酮头孢匹罗头孢吡肟临床应用呼吸道,尿路,皮肤及软组织感染肺炎、胆道、尿路感染,菌血症严重败血症与尿路感染脑膜炎肺炎脊髓炎第三代耐药菌感染四代头孢菌素类抗生素比较b内酰胺类抗生素第38页与青霉素类之间展现不完全交叉过敏10%-30%青霉素过敏者对头孢类过敏绝大多数对头孢类过敏者对青霉素过敏口服头孢类抗菌素是否须做皮试尚无统一要求对青霉素过敏和过敏体质患者使用前必须作皮试，皮试阴性者也需慎重服用口服头孢类抗菌素皮试问题b内酰胺类抗生素第39页第四节其它β-内酰胺类抗生素碳青霉烯:硫霉素头霉素:头孢西丁氧头孢烯:氟氧头孢单环β内酰胺:氨曲南b内酰胺类抗生素第40页其它β-内酰胺类抗生素比较碳青霉烯类头霉素类氧头孢稀类单环β-内酰胺类作用特点PBP亲和力强、抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶稳定与二代头孢相当，对厌氧菌高效，对耐药菌株有较强活性与第三代头孢相同、对酶极稳定G-作用强大、耐酶、低毒、分布广；对G+和厌氧菌作用弱结构类似青霉素类似头孢7-ACAS被O取代单环β-内酰胺代表药品硫霉素亚胺培南头孢西丁头孢美唑拉氧头孢氟氧头孢氨曲南临床应用严重感染和其它药品疗效不佳者需厌氧菌引发盆腔、腹腔和妇科混合感染尿道、呼吸道胆道及妇科感染，脑膜炎、败血症等铜单菌等引发尿道、软组织感染，脑膜炎、败血症等b内酰胺类抗生素第41页第五节β-内酰胺酶抑制剂

及其复方制剂β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸b内酰胺类抗生素第42页β-内酰胺酶抑制剂作用机制β-内酰胺药品PBP抑制耐药机制β-内酰胺酶降解抗菌作用克拉维酸不可逆结合对耐药菌含有协同作用b内酰胺类抗生素第43页本身没有或只有较弱抗菌活性，是β-内酰胺酶自杀性底物，增强联适用药活性对不产酶细菌无增效作用配伍抗生素时，相同药动学特征有利于发挥药效学协同作用作用效果随耐药性变迁而改变β-内酰胺酶抑制剂作用特点b内酰胺类抗生素第44页克拉维酸舒巴坦他唑巴坦起源天然产生半合成半合成抗菌广广