冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证

田原繁广日挥株式会社产业工程统括总部GMP技术部冻干制品生产以及质量确保技术培训课程参考资料年度国家食品药品监督管理局培训中心年5月24日会场：杭州海外海西溪宾馆冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第1页课程概要1.冻干制剂特征和关键点

５月22日・包含验证思维方法2.验证事例介绍

5月23日早晨：・工艺验证・确认・清洁验证

3.设施设备构筑 ５月23日下午：・布局・分区・关键核・隔离装置

4.设计事例介绍5月24日早晨：・各工程设备设计关键点・GMP要件对应・统计文件关键点【参考资料】・公用系统验证 ・C&Q概要・ＣＳＶ冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第2页本章节概要公用系统设备验证

・制药用水设计与验证

・空调系统设计与验证C&QCSV冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第3页支撑药品品质主要设备制药用水设备设计及验证冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第4页设备构建规程设备构建流程原水设定原水水质把握要求水质设定要求水量设定设备能力讨论/决定设备组成讨论/决定・水源种类・供给稳定性・原水水质数据・水质分析结果・污染情况・年间变动・剂型・机器种类・日本药典・C-GMP/USP・水管理方法（各用水点用量）・生产设备公用系统概要・生产日程（用水时间）・缓冲罐供给・能力讨论（水管理方法）（灭菌/杀菌方法）（InitialCost/RunningCost）・设备能力・各设备INPUT/OUTPUT・水质条件（确保条件）・水管理方法・灭菌方法・InitialCost/RunningCost・公用系统条件・原水决定・原水水质数据（设计用）・各用水点设备（储罐/路线etc）

材质・制药用水设备 能力/系统参数・缓冲罐容量・管道尺寸・设备组成・制药用水设备・公用设施概要・监测项目PFD,P&ID制药用水设备数据单OUTPUTINPUT设计阶段冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第5页制药用水设备基本组成

活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水タンク注射用水タンク蒸馏器纯蒸气发生装置純蒸気ヘッダー纯水生产装置纯水供给装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供给装置注射用水供給装置原水从哪里来？水质怎样？与剂型相符何种水怎样生产供给？无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第6页WFI使用量・频率公用系统概要设备能力讨论/决定例冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第7页设备能力讨论/决定例运行时间表

流量AM8:00

AM9:00

AM10:00

AM11:00

AM12:00

PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(ｌ/min)(ｌ/日)工程A房间-11721房间-21721房间-31721房间-41721房间-51721房间-61721房间-71721房间-817工程B房间-12准备20560CIP13087.1房间-22准备20420CIP13087.1房间-32准备20560CIP13087.1房间-42准备20420CIP13087.1工程C房间-13洗净721房间-23洗净721房间-33洗净721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第8页设备能力讨论/决定例缓冲罐与供给能力讨论WFI使用量与WFI供给量100009000800070006000500040003000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供给量(L)WFI使用量WFI供给量交点：缓冲罐容量斜率：供给能力WFITANK用水点ＷＦＩ供给STILL冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第9页设备能力讨论/决定例缓冲罐与供给能力讨论WFI使用量与WFI供给量100009000800070006000500040003000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM时间WFI使用量/供给量(L)WFI使用量WFI供给量交点：缓冲罐容量

斜率：供给能力WFITANK用水点ＷＦＩ供给STILLSTILL小大TANK大小冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第10页WFI储罐低液位开始生产清算结束:WFI储罐液位(L):流量(L/min)18/47ＷＦＩ储罐与蒸馏器恰当容积设计WFI储罐高液位设备能力讨论/决定例冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第11页●仅使用ＷＦＩ蒸馏器用水点 ・大型蒸馏器、储罐 ・运行成本高 ・初始化成本低 ・灵活性小●ＵＦ／ＷＦＩ

均2天循环生产ＵＦ蒸馏器用水点 ・中型蒸馏器、ＵＦ ・中型储罐 ・运行成本低 ・初始化成本普通 ・灵活性大●ＵＦ／ＷＦＩ

均4天循环生产ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ蒸馏器ＵＦ累计使用量:20.0m3ＷＦＩ累计使用量:4.5m3ＵＦ最大流量:15.0m3/hrＷＦＩ最大流量:5.5m3/hr用水点 ・小型蒸馏器、ＵＦ ・大型罐 ・运行成本低 ・初始化成本低 ・灵活性小设备能力讨论/决定例冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第12页制药用水设备基本组成

活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水罐注射用水储罐蒸馏器纯蒸气发生装置纯蒸气集气管纯化水生产装置（ＸＸｍ３／ｈｒ）纯化水供给装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供给装置注射用水供給装置决定大致生产供给能力决定各储罐容量和供给能力。无热原水用水点注射用水用水点纯蒸气用气点冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第13页各功效结合技术组成单元去除对象离子微粒微生物致热源有机物活性炭塔离子交换器精密过滤反渗透膜超滤膜蒸馏器紫外线灭菌灯◎―○×△――◎××◎◎◎◎―××○◎◎◎○（死灭）×――◎◎◎○×―○○△◎基本完全去除、○去除效果好、△去除效果普通、×反效果、―对象外―冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第14页各功效结合技术●ＡＣ＋ＲＯ＋ＥＤＩＥＤＩ特点：・造价高・水质好・细菌污染性低・节约空间（无化学排水）纯水水罐原水水罐ＡＣＲＯＡＣ：活性炭ＲＯ：反渗透ＥＤＩ：电去离子装置●ＡＣ＋M/BＥＤＩ特点：・造价低・运行成本低・细菌污染性强・需要化学中和设备纯水水罐原水水罐ＡＣＭ／ＢＡＣ：活性炭Ｍ／Ｂ：混床式离子交换器冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第15页基本组成

活性炭塔原水制药用水设备例ＲＯ膜装置去离子装置(纯化水储罐)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水储罐无热原水用水点注射用水用水点纯蒸汽用气点注射用水储罐蒸馏器纯蒸汽发生装置纯蒸汽集气管纯化水生产装置纯化水供给装置纯蒸汽发生装置注射用水生产装置纯蒸汽供给装置注射用水供给装置冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第16页验证

制药用水设备验证关键点●制药用水设备验证关键有以下3点（依据FDA高纯水系统检验指南）(1）能取得目标水质（与药品质量相符）证实ＳＯＰ合理性数据充分。(2)该ＳＯＰ含有科学依据，并显示有恒常性。(3)年间季节变动对最终水质或操作规程无影响。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第17页制药用水验证

制药用水设备验证关键点原水制药用水制药用水生产设备制药用水生产SOPＩＮＰＵＴ原水水质季节变动ＯＵＴＰＵＴ对原水水质改变无影响水质ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ设备DQ,IQ、OQ,思索方法相同从前段开始、按次序进行。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第18页水质管理项目

管理程序最适化１年

长久能力确实认对潜在季节变动进行评价，确认能采取对应办法３2-4周

证实一贯设定范围内能运行证实能生产并供给符合一贯要求水质水２2-4周

设定适当运行条件设定并决定运行、清洁、维修规程证实能生产并供给所要求水质水１期间主要目标阶段摘自ISPEBaselineVol.4WaterandSteamSystems1stEdition/January冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第19页ＦＤＡ提醒事项污染可能性用水点产生逆向污染使用后软管连接处处理管理基准值：警告水平、行动水平取样点、取样频度取样方法：是否模拟实际操作超出基准值时对应办法（并和出场判定相联络）计划、实施･结果统计检验･同意体系冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第20页制药用水验证

设备验证项目和步骤(１）实施检验和试验＜机器：塔・槽类＞(A)材料检验（millsheet）事先不索要话，以后极难到手。(B)耐压・气密性试验耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。(C)外观・尺寸检验目视检验尺寸是否符合设计图，通气口个数和位置是否正

确，外观是否有伤痕等(D)焊接检验目视检验确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检验是

否搜集了正确焊接统计（焊接员，焊接时间，温湿度）。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第21页验证

设备验证项目和步骤(１）实施检验和试验（续）(E)表面／处理检验机械研磨或电解研磨（ＥＰ）处理品：检验片等进行比较(F)清洁确认出厂前进行。通常，用白手套等进行测试确认。(G)现场验收确认出厂后、到现场搬运过程中没有损伤吗？(H)现场安装确认在现场按设计图进行了安装吗？对操作性（维修空间是否足够或仪器是否在轻易操作地

方)等进行再确认（这些原本必须在设计确认即DQ阶段必须进行

确认。）冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第22页验证

制药用水设备验证关键点＜管道＞(A)管道线路检验（LINECHECK）应依据Ｐ＆ＩＤ（管道仪表流程图）而非管道图进行检验(B)焊接检验、统计每日早晚制作检验片，以确保提升施工质量。(C)倾斜度检验（卫生管）供给环路或排冷凝水，排水部分管道有足够倾斜度对于松弛管道，应在支持点前后增加测定点。(D)６Ｄ检验（卫生管）即所谓“死角”检验(E)管道冲洗确认用水或空气对管道进行冲洗后，检验冲洗流体所经过过滤

器上是否有异物，以确认管道施工时是否有碎渣等遗留。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第23页验证

＜小型、单元机器：ＲＯ单元、ＥＤＩ单元、ＵＶ灭菌灯等＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格机器(B)厂商检验成绩表确实认确认所购仪器出厂前检验统计。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求机器＜仪表＞(A)规格确认是否购入安装了符合规格机器(B)厂商检验成绩表确实认确认所购入仪器出厂前检验统计。(C)设置确认确认是否设置了符合规格要求机器冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第24页验证

(D)校正（仅主要仪表）确认主要仪表与标准仪表误差。在统计里附上所使用标准仪表校正说明

书以及追溯体系图。至于环路仪器、必须使用感应器、转换器、

指针／统计仪各自误差综合判定标准

（各组成要素误差平方和平方根）。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第25页验证

＜控制盘＞(A)外观・尺寸检验确认是否符合规格要求。也进行操作性再确认。(B)现场安装确认确认是否符合规格要求。作业性、维修空间等检验。(C)绝缘检验检验控制盘绝缘性。(D)环检验（I/O检验）包含检验自动阀动作，进行指示警报等LC

(E)程序测试／系统测试出厂前、依据模拟器进行程序及设置前系统测试(F)公用系统确认确认运行所需公用系统供给状态冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第26页验证（２）ＩＱ（安装确认） ●应把ＩＱ和施工管理分开考虑。 ●事先准备好试验要领 ●要领、统计里应明确判定标准，但检验不合格情况下怎样处理也应在要领里明确记载。（３）调试与ＯＱ(A)连锁序列测试／动作确认现场仪表、线路完工后进行也进行警报／联锁确实认。(B)调试从前段工程导入常水，设定各装置

(C)生产能力确认生产能力与水质有亲密联络，所以生产能力最终确认应

在确保得到设定水质之后进行。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第27页验证（３）调试与ＯＱ（续）(D)热水杀菌功效确实认以确认保温功效、冷点为主调试剂探索最适参数行为设定参数最终确认在ＯＱ阶段进行(E)灭菌功效确实认（保温功效、冷点确实认）进行蒸汽灭菌（ＳＩＰ）时同上。(F)水质分析确认各种水质符合水质要求确保纯蒸汽质量冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第28页制药用水设备总结

◆

制药用水不但仅是公用系统也是药品组成部分之一，必须在设计、施工、运行以及日常利用整个过程中进行验证。◆

设计思想必须与生产设备相统一◆

快速捕捉各法规或最新动向，在满足所需水质及用途同时，也必须考虑到包含成本在内设备最适化。冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第29页支撑药品质量主要设备空调系统设计与验证冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第30页设备设计关键点设备构建流程划分清洁度划分气流・室压计算风量空调系统图各生产区空调分区计算热负荷机器组成控制系统机器・风管・配管布局等室内环境监测生产工艺设置AL(依据需要）换气次数冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第31页室内环境主要参数清洁度要求CFU/10ft3(CFU/m3)≥0.5μm－－200－－20,0003,500,000GradeD－－－Pharmaceutical(withlocalmonitoring)3,500,000NoneSterileSupportAreas10020,0003,500,0002,000350,000GradeCControlledAreas(管理区域）25(88)100,000(3,530,000）Class100,000350,000OtherProcessingZones102,000350,00003,500GradeB－－－Class10,0003,500CriticalProcessingZones<103,50003,500GradeACriticalAreas(关键区域）1(3.5)100(3,530)Class100≥0.5μmCFU/m3≥5μm≥0.5μm≥5μm≥0.5μm最大允许微粒数个/m3最大微生物数最大允许微粒数個/m3最大允许微粒数个/m3最大微生物数允许微粒数个/ft3(个/m3)InOperation(动态）区域说明InOperation(动态）AtRest(静态）区域说明区域说明InOperation(动态）ISO13408-1EU-GMPAnnex-1FDA无菌制剂指南ISPEGuide冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第32页设备设计关键点１．洁净室四标准不带入尘埃（微生物）不产生尘埃（微生物）若产生尘埃（微生物），快速去除不堆积尘埃（微生物）２．预防交叉污染★以上是空调设计主要标准！冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第33页设备设计关键点１-１．不带入尘埃（微生物）供气侧设置HEPA过滤器确保室压差 （预防从低洁净度区域流入空气）循环方式VS全外气方式用洁净蒸气进行加湿进入不一样洁净度洁净室需进行更衣主要区域尽可能降低作业人员介入冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第34页设备设计关键点１-２．不产生不带入尘埃（微生物）恰当更衣生产设备产尘量最小化湿度维持和管理（为了抑制微生物繁殖）冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第35页设备设计关键点１-３．若产生尘埃（微生物），快速去除适当换气次数主要区域单向流单元局部排气室内供排气口配置合理冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第36页设备设计关键点１-４．不堆积尘埃（微生物）内装平滑轻易清扫房屋形状凹凸少配管、电线线路、换气口无难清扫凹陷空调系统充分考虑灭菌性

（确保灭菌时气密性及熏蒸后排气系统）

冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第37页设备设计关键点２．预防交叉污染合理空调分区（空调系统分离）确保室间压差 （预防不一样制剂生产区空气互流）全外气方式、或是循环风管管道里HEPA过滤器 （危害性、高致敏性产品等多品种生产设施）空气进入口、排气口配置合理

冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第38页设备设计关键点确保室间压差：室压差设定安瓶清洗室填充室轧盖密封室检验搜集室无菌走廊隧道灭菌柜关键区域●确保气流方向为洁净度高区域流向洁净度低区域●充注意填充室室压（绝对值）不要过高●注意各室间压差不要过大（尤其是填充室VS安瓶清洗室、轧盖密封室VS检验搜集室等→倒瓶）洁净走廊无菌更衣室气流方向＋：１０～１５Ｐａ＋＋＋＋＋＋＋＋±０Ｐａ冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第39页设备设计关键点

FDA:0.05inch=12.5PaEU-GMP:10～15Pa取中间点12.5Pa左右恰当吗？

确保室间压差：室间压差最适值是多少呢？12.5Pa25.0Pa10.015.0控制幅22.527.5控制幅17.020.5传感器允许误差最差情况3.5Pa压差冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第40页设备设计关键点确保室间压差：室压控制方法HEPAVDVDHEPAVDHEPAPCDCAVCAV△：风量调整阀△：CAV＋压差阀○：CAV＋室压控制阀CAV；定风量装置ＰＣＤ：压力控制阀冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第41页设备设计关键点循环方式VS全外气方式HEPARFMF21万个/ft3at0.5μm最差情况10万个/ft3at0.5μm11.5万个/ft3at0.5μm10％外气120万个/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm12个/ft3at0.5μmHEPARFMF120万个/ft3at0.5μm60万个/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm60个/ft3at0.5μm循环方式全外气方式冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第42页设备设计关键点用洁净蒸汽进行加湿用含四氢化氮N2H4

（还原剂：有致癌可能）等蒸

气锅用防腐蚀剂蒸气进行加湿是不合理防腐蚀剂使用浓度应为FDA所同意食品添加剂

要求浓度以下使用以软水作为原水间接加湿器是处理方法之一冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第43页设备设计关键点适当换气次数换气次数和清洁度恢复时间（EU-GMP推荐15～20

分钟）10万1万100洁净度時間（分）冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第44页设备设计关键点适当换气次数100,000级(动态)区域、换气次数普通为20次／Hr10,000级(动态)区域、换气次数大多为30～50次／Hr无菌工程室相邻A/L、更衣室洁净度静态时100（EU-GMP)是必要，但最低换气次数需要50次／Hr

左右冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第45页设备设计关键点室内供排气口合理配置洁净室有以下２种类型 ・置换型（单一方向流单元：100级） ・稀释型（乱流型：10,000级、100,000级）若为稀释型、则需要注意空气送气口合理配置以

防产生死角吸气口、标准上设置在地面近处墙壁上冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第46页室内环境监控为了确认恰当维持了生产环境，需要对主要参数进行检测主要参数监控频率依据以下3点而决定 ・对生产产生影响重大性 ・短时间（短期间）内测定值改变可能性 ・控制机器若发生故障，测定值改变可能性（例：室压控制阀VS手动风量调整阀）监控对象可能依据上叙3点决定监控必要性冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第47页室内环境监控监控项目长久监控例项目对象区域室压无菌室、主要工程室室间压差无菌・非无菌边界温度原料・产品长久停留房间湿度原料・产品长久暴露房间洁净度无菌室、主要工程室单向流单元风速单向流单元内冻干制品的生产以及质量保证技术培训资料制药用水设备的设计及验证第48页室内环境监控监控项目定时监控／试验

例项目频率对象区域室压1次/天洁净区域全部房间（气压计）洁净度１or2次/年无菌室、主要工程室（无长久监控情况下，应愈加频繁监控）风