药物化学药物代谢反应

药品代谢酶1第Ⅰ相生物转化2第Ⅱ相生物转化3药品代谢在药品研究中作用4第十四章药品代谢反应

drugmetabolism药物化学药物代谢反应第1页第一节概述introduction药物化学药物代谢反应第2页药品代谢是指在酶作用下将药品（通常是非极性分子）转变成极性分子，再经过人体正常系统排出体外，这已成为药理学研究一个主要组成部分。当药品进入机体后，首先药品对机体产生很多生理作用，即药效和毒性；另首先，机体也对药品产生作用，即对药品处置，包含吸收、分布、排泄和代谢。

药物化学药物代谢反应第3页药品代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶催化下对药品分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药品分子中引入或使药品分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药品产生极性基团与体内内源性成份，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外结合物。

药物化学药物代谢反应第4页第二节药品代谢酶enzymesfordrugmetabolism药物化学药物代谢反应第5页第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内各种酶系催化下，对药品分子引入新官能团或改变原有官能团过程。参加药品体内Ⅰ相生物转化酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。药品代谢酶enzymesfordrugmetabolism药物化学药物代谢反应第6页

酶分类细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）药物化学药物代谢反应第7页

一、细胞色素P450酶系

（cytochromeP450enzymesystem）细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要药品代谢酶系，在药品代谢、其它化学物质代谢、去毒性中起到非常主要作用。

CYP450存在于肝脏及其它肝脏外组织内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯还原态）和分子氧共同参加，主要进行药品生物转化中氧化反应（包含失去电子、脱氢反应和氧化反应）。

药物化学药物代谢反应第8页CYP450主要是经过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药品分子中引入氧。

药物化学药物代谢反应第9页不一样CYP酶作用药品代谢CYP1A1多核芳烃烃基化雌二醇C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因氧化咖啡因脱甲基化，安替比林N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C是最复杂一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床主要药品代谢相关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲羟基化CYP2D6多态性氧化酶，与21%用于临床主要药品代谢相关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药品氧化CYP2E1含卤代烃药品，低分子量化合物乙酰氨基苯氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最主要代谢酶，与临床1/3以上药品代谢相关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等人不一样亚型CYP在药品代谢中作用

药物化学药物代谢反应第10页二、还原酶系（reductase）还原酶系主要是催化药品在体内进行还原反应（包含得到电子、加氢反应、脱氧反应）酶系，通常是使药品结构中羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应酶系主要是一些氧化-还原酶系。具有催化氧化反应和催化还原反应双重功效，如CYP450酶系；醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。谷胱甘肽氧化还原酶（glutathioneoxidoreductase）醌还原酶药物化学药物代谢反应第11页三、过氧化物酶和单加氧酶

（peroxidasesandothermonooxygenases）过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似一个酶。这类酶以过氧化物作为氧起源，在酶作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶芳构化。其它过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。药物化学药物代谢反应第12页单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavinmonooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamineβ-hydroxylase）。FMO和CYP450酶系一起共同催化药品分子在体内氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子氧化，而不发生杂原子脱烷基化反应。药物化学药物代谢反应第13页四、水解酶（hydrolases）水解酶主要参加羧酸酯和酰胺类药品水解代谢，这些非特定水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，所以大部分酯和酰胺类药品在这些部位发生水解。然而哺乳类动物组织中也含有这些水解酶，使药品发生水解代谢。不过药品在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包含酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它们和酯水解酶作用相同。药物化学药物代谢反应第14页第三节第Ⅰ相生物转化phaseⅠbiotransformation药物化学药物代谢反应第15页第Ⅰ相生物转化是指对药品分子进行官能团化反应，主要发生在药品分子官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小部位，包含引入新官能团及改变原有官能团。氧化反应（oxidations）

还原反应（reductions）

脱卤素反应（dehalogenation）水解反应（hydrolysis）

第Ⅰ相生物转化phaseⅠbiotransformation药物化学药物代谢反应第16页一、氧化反应（oxidations）1．芳环及碳-碳不饱和键氧化（1）含芳环药品代谢：含芳环药品氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行。

药物化学药物代谢反应第17页含芳环药品氧化代谢是以生成酚代谢产物为主，普通遵照芳环亲电取代反应原理，供电子取代基能使反应轻易进行，生成酚羟基位置在取代基对位或邻位；吸电子取代基则减弱反应进行程度，生成酚羟基位置在取代基间位。和普通芳环取代反应一样，芳环氧化代谢部位也受到立体位阻影响，通常发生在立体位阻较小部位。

药物化学药物代谢反应第18页假如药品分子中含有两个芳环时，普通只有一个芳环发生氧化代谢，如phenytoin和phenylbutazone。若两个芳环上取代基不一样时，普通是电子云较丰富芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子苯环则不易被氧化。

药物化学药物代谢反应第19页（2）含烯烃和炔烃药品代谢：因为烯烃化合物比芳香烃键活性高，所以烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。比如抗癫痫药品卡马西平（carbamazepine）。

药物化学药物代谢反应第20页烯烃类药品经代谢生成环氧化合物后，能够被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，造成组织坏死和致癌作用。比如黄曲霉素B1（aflatoxinB1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会深入与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌分子机制。药物化学药物代谢反应第21页

炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。依据酶进攻炔键碳原子不一样，生成产物也不一样。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。

药物化学药物代谢反应第22页2．饱和碳原子氧化（1）含脂环和非脂环结构药品氧化：烷烃类药品经CYP450酶系氧化后先生成含自由基中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时含有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近取代情况。含自由基中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最终脱氢生成烯烃化合物。药物化学药物代谢反应第23页长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶深入氧化生成羧基，称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称ω-1氧化。比如抗癫痫药丙戊酸钠（sodiumvalproate），经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。药物化学药物代谢反应第24页烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）氧化，其氧化是在有支链碳原子上。异戊巴比妥药物化学药物代谢反应第25页取代环己基药品在氧化代谢时，普通是环己基C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物。乙酸己脲药物化学药物代谢反应第26页（2）和sp2碳原子相邻碳原子氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基碳原子、苄位碳原子及烯丙位碳原子，因为受到sp2碳原子作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系催化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基位碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam）地西泮替马西泮药物化学药物代谢反应第27页3．含氮化合物氧化

含氮药品氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。药物化学药物代谢反应第28页（1）N-脱烷基化和脱氨反应：N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程两个不一样方面，本质上都是碳-氮键断裂。是与氮原子相连烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成-羟基胺是不稳定中间体，会发生自动裂解。

药物化学药物代谢反应第29页如β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）代谢有两条不一样路径。药物化学药物代谢反应第30页胺类化合物氧化N-脱烷基化基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它含-氢原子基团。取代基体积越小，越轻易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺脱烷基化反应速度比仲胺快。

利多卡因

药物化学药物代谢反应第31页胺类药品代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强药品，比如三环类抗抑郁药品丙米嗪（imipramine）经脱N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也含有抗抑郁活性。或产生毒副作用，比如上述利多卡因代谢以及N-异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），会引发血压升高，临床上用于升高血压。丙米嗪地昔帕明N-异丙甲氧明甲氧明药物化学药物代谢反应第32页（2）N-氧化反应：普通来说，胺类药品在体内经氧化代谢生成稳定N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药品这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中假如无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物氧化代谢也与之相同。

药物化学药物代谢反应第33页叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定N-氧化物，而不再深入发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物

药物化学药物代谢反应第34页抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主要产生-N-氧化物，而没有β-N-氧化物生成，这是因为体内酶所发挥立体选择性结果。假如在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则能够得到-和β-两种N-氧化物。

赛庚啶-N-氧化物药物化学药物代谢反应第35页芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成N-羟基胺会在体内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。因为乙酸酯基和硫酸酯基是比很好离去基团，所以，形成酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化共价键，产生毒副作用。药物化学药物代谢反应第36页酰胺类药品也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成酰胺才有这么反应，得到是N-羟基化合物；而叔胺酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺酰胺和上面叙及芳香伯胺、仲胺一样，生成羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌毒性。

药物化学药物代谢反应第37页4．含氧化合物氧化

含氧化物氧化代谢以醚类药品为主，醚类药品在微粒体混合功效酶催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基化反应机制和N-脱烷基化机制一样，首先在氧原子α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C—O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。药物化学药物代谢反应第38页5．含硫化合物氧化

含硫原子药品，相对而言比含氮、氧原子药品少。这些药品主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和S-氧化。（1）S-脱烷基：芳香或脂肪族硫醚通常在CYP450酶系作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性药品6-甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine）经氧化代谢脱6-甲基得巯嘌呤（mercaptopurine）。

6-methylmercaptopurinemercaptopurine

药物化学药物代谢反应第39页（2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。

硫羰基化合物是单加氧酶作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-单氧化物，进而转化为S-双氧化物。这些S-氧化物不稳定，较活泼，很轻易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲代谢。如硫喷妥（thiopental）经氧化脱硫生成戊巴比妥（pentabarbital）。

药物化学药物代谢反应第40页（3）S-氧化反应：硫醚类药品除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被深入氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍

药物化学药物代谢反应第41页6．醇和醛氧化

含醇羟基药品在体内醇脱氢酶催化下，脱氢氧化得到对应羰基化合物。大部分伯醇在体内很轻易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶催化下深入氧化生成羧酸；仲醇中一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。药物化学药物代谢反应第42页二、还原反应（reductions）

1．羰基还原酮羰基是药品结构中常见基团，通常在体内经酮还原酶作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其它手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）经代谢后以生成S-（）-代谢物为主；镇痛药S-（+）-美沙酮（methadone）经代谢后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代谢物methadone3S，6S--（）-美沙醇

药物化学药物代谢反应第43页2．硝基还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气存在会抑制还原反应。还原得到羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。

药物化学药物代谢反应第44页3．偶氮基还原

偶氮基还原在很多方面和硝基还原相同，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道一些细菌还原酶催化下进行。氧存在通常也会抑制还原反应进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最终断裂形成两个氨基。

比如，抗溃疡性结肠炎药品柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic）。后二者都有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic药物化学药物代谢反应第45页三、脱卤素反应（dehalogenation）

在日常生活中，许多药品和化学工业品是含卤素烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不一样生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。药物化学药物代谢反应第46页氧化脱卤素反应是许多卤代烃常见代谢路径。CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中最少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比对应偕二卤代烃及单卤代烃更轻易被氧化代谢，生成活性更强酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素（chloramphenicol）中二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性原因之一。

药物化学药物代谢反应第47页四、水解反应（hydrolysis）水解反应是含有酯和酰胺类药品在体内代谢主要路径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药品在体内代谢生成对应酸及醇或胺，酯和酰胺水解反应能够在酯酶和酰胺酶催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其它组织中，也能够在体内酸或碱催化下进行非酶水解。药物化学药物代谢反应第48页体内酯酶水解有时含有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内恰好不一样，主要水解脂环羧酸酯基。cocaineprocainamideX＝NHprocaineX＝O药物化学药物代谢反应第49页第四节第Ⅱ相生物转化phaseⅡbiotransformation药物化学药物代谢反应第50页第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶催化下将内源性极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药品分子中或第Ⅰ相药品代谢产物中。经过结合使药品去活化以及产生水溶性代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。结合反应分两步进行，首先是内源性小分子物质被活化，变成活性形式;然后经转移酶催化与药品或药品在第Ⅰ相代谢产物结合，形成代谢结合物。药品或其代谢物中被结合基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。第Ⅱ相生物转化phaseⅡbiotransformation药物化学药物代谢反应第51页对于有多个可结合基团化合物，可进行各种不一样结合反应，如对氨基水杨酸（p-aminosalicylicacid）。

药物化学药物代谢反应第52页

谷胱甘肽结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸结合241

氨基酸结合3

氨基酸结合356甲基化结合乙酰化结合药物化学药物代谢反应第53页一、葡萄糖醛酸结合（glucuronicacidconjugation）

和葡萄糖醛酸结合反应是药品代谢中最普遍结合反应，生成结合产物含有可解离羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶催化下，使葡萄糖醛酸和药品或代谢物结合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以β-糖苷键结合。结合反应是亲核性取代反应。UDPGA药物化学药物代谢反应第54页葡萄糖醛酸结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-葡萄糖醛酸苷化。对乙酰氨基酚布洛芬

对氨基水杨酸

药物化学药物代谢反应第55页O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应含有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。对于多个可结合羟基时，可得到不一样结合物，其活性亦不一样。如吗啡（morphine）有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物，是弱阿片样拮抗剂；生成6-O-糖苷物，则是较强阿片样激动剂。morphine药物化学药物代谢反应第56页参加N-葡萄糖醛酸苷化反应胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。另外，吡啶氮及含有1~2个甲基叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强季铵化合物。磺酰胺类抗菌药品磺胺地索辛（sulfadimethoxine）经结合反应后生成水溶性较高代谢物，不会出现在肾脏中结晶危险。

sulfadimethoxinesulfinpyrazone药物化学药物代谢反应第57页二、硫酸酯化结合（sulfateconjugation）

药品及代谢物可经过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）催化下，由体内活化型硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS药物化学药物代谢反应第58页参加硫酸酯化结合过程基团主要有羟基、氨基和羟氨基acetaminophen

salbutamol

酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，含有较高亲和力，反应较为快速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成硫酸酯易水解成为起始物。药物化学药物代谢反应第59页酚羟基硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和3~9岁儿童因为体内葡萄糖醛酸苷化机制还未健全，对酚羟基药品代谢多以经过硫酸酯结合代谢路径，而对成人则主要进行酚羟基葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚（acetaminophen）即是如此。羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶很好底物，在形成磺酸酯后，因为N—O键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，含有较高亲电性，所以在体内引发肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引发肝、肾毒性。phenacetin药物化学药物代谢反应第60页三、氨基酸结合

（conjugationwithaminoacid）

与氨基酸结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药品在体内主要结合反应。参加结合反应羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加反应氨基酸主要是生物体内内源性氨基酸或是从食物中能够得到氨基酸，其中以甘氨酸结合反应最为常见。结合反应是在辅酶A作用下进行，首先羧酸和辅酶A上巯基（CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶催化下，将其酰基转移到氨基酸氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物。

药物化学药物代谢反应第61页在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才含有药理活性或成为药品发挥活性形式。也有直接参加体内一些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药品布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合。形成酰化辅酶A在体内酶催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-（+）-布洛芬。经过这种方式手性药品实现了在体内异构体转化。故在临床上布洛芬能够使用消旋体。

Ibuprofen药物化学药物代谢反应第62页四、谷胱甘肽结合

（glutathionecojugation）

谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基团三肽化合物。硫醇基（SH）含有很好亲核作用，在体内起到去除代谢产生有害亲电性物质作用。另外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药品及代谢物转变起到主要作用。

glutathione药物化学药物代谢反应第63页谷胱甘肽结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。

白消安硝酸甘油酯

morphine

药物化学药物代谢反应第64页谷胱甘肽结合物形成不是以此作为代谢最终形式，而通常是进行深入生物转化，最终谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸（mercapturicacid）衍生物形式被排出体外。

谷胱甘肽和酰卤反应是体内解毒反应。当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽经过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体毒害。药物化学药物代谢反应第65页五、乙酰化结合（acetylation）

乙酰化反应是含伯氨基（包含脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药品或代谢物一条主要代谢路径。前面讨论几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性氨基结合形成水溶性小酰胺。乙酰化反应普通是体内外来物去活化反应。

药物化学药物代谢反应第66页乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）催化下进行。

acetylCoA药物化学药物代谢反应第67页首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。

对于碱性较强脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺，因为其碱性中等，极易进行乙酰化反应。

药物化学药物代谢反应第68页六、甲基化结合（methylation）

甲基化反应是药品代谢中较为少见代谢路径，不过对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等代谢非常主要，对分解一些生物活性胺以及调整活化蛋白质、核酸等生物大分子活性也起到非常主要作用。和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提升水溶性而排泄。甲基化反应普通不是用于体内外来物结合排泄，而是降低这些物质生物活性。

药物化学药物代谢反应第69页甲基化反应是在甲基转移酶（methyltransferase）作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行反应。SAM药物化学药物代谢反应第70页酚羟基甲基化反应主要是儿茶酚结构活性物质如肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等代谢。催化儿茶酚类物质氧甲基化酶是儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化时含有区域选择性（仅仅发生在3-位酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基）。非邻二酚羟基结构，如单酚羟基、其它二酚羟基普通不发生酚羟基甲基化。支气管扩张药特布他林（terbutaline）含有两个间位羟基，不发生甲基化代谢。norepinephrineterbutaline药物化学药物代谢反应第71页第五节药品代谢在药品研究中作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

药物化学药物代谢反应第72页

AddYourText1一、设计和发觉新药2二、优化药品药动学性质AddYourText药品代谢在药品研究中作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

药物化学药物代谢反应第73页

1．寻找和发觉新先导化合物2．先导化合物结构修饰3．对新药研究指导作用一、设计和发觉新药

（designanddiscoveryofnewdrugs）

药物化学药物代谢反应第74页1．寻找和发觉新先导化合物

经过对药品代谢产物研究来寻找新药例子，在药品化学新药研究中已举不胜举。比如，磺胺就是百浪多息代谢产物，经过对磺胺研究，发觉了一大批磺胺类药品。从研究代谢产物设计新药至今仍是药品化学研究中一个主要方法，从代谢产物中发觉新先导物仍是先导物一个主要起源。药物化学药物代谢反应第75页2．先导化合物结构修饰

在得到新先导化合物后，利用药品代谢知识还能够进行先导化合物结构修饰。因为先导化合物只提供一个新作用结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理，以及药品不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导化合物进行化学结构改造和修饰，以得到含有良好药效、合理药代和最低毒副作用新药。利用药品代谢知识来进行先导化合物结构修饰方法有很多，药品潜伏化（druglatentiation）和软药（softdrugs）设计是化合物结构修饰惯用方法。药品潜伏化又包含前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。

药物化学药物代谢反应第76页一些抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、红霉素等，因为结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更加好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化后制成前药，增加了其脂溶性，提升其口服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性。如氨苄西林（ampicillin）亲脂性较差，口服用药只吸收30%~4