他汀类区别与在肾内肾综的应用

肾病综合征高脂血症机理低蛋白血症 肝细胞间胶体肾透压↓

甲羟戊酸在肾内分解↑ 胆固醇前体↑脂质合成↑去除降解尿丢失脂代谢辅助物质(LPL,LCAT等)LDL受体↓他汀类区别与在肾内肾综的应用第1页分类水合密度（g/mL）颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白起源功效乳糜微粒（CM）<0.9580-500甘油三酯B48、AI、AII小肠合成将食物中甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其它组织极低密度脂蛋白（VLDL）<1.00630-80甘油三酯B100、E、Cs肝脏合成转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸中间密度脂蛋白（IDL）1.006-1.01927-30甘油三酯、胆固醇B100、EVLDL中甘油三酯经脂酶水解后形成属LDL前体，部分经肝脏摄取低密度脂蛋白（LDL）1.019-1.06320-27胆固醇B100VLDL和IDL中甘油三酯经脂酶水解后形成胆固醇主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关高密度脂蛋白（HDL）1.063-1.215-17磷脂，胆固醇AI、AII、Cs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进胆固醇从外周组织移去、转运胆固醇至肝脏或其它组织再分布，HDL与冠心病负相关脂蛋白（a）[LP(a)]1.05-1.1226胆固醇B100、（a）肝脏合成后与LDL形成复合物可能与冠心病相关血脂与脂蛋白他汀类区别与在肾内肾综的应用第2页关于“血脂适当水平”描述中华心血管病杂志;35(5):390-413NCEPATPⅢ()中国成人血脂异常防治指南()TCLDL-CHDL-CTG适当范围<200<200<130<100≥40≥60<150<150正常100-129边缘升高201-239201-239130-159130-159150-199150-199升高≥240≥240≥160160-189>60≥200≥200减低<40<40极高≥190单位：mg/dL

中国美国新近血脂指南(包含加拿大指南和ESC/EAS指南)均没有既往指南中(包含NCEPATPⅢ和中国指南)“血脂适当水平”描述；

这源于近年来血脂水平“分层管理”观念深入人心他汀类区别与在肾内肾综的应用第3页血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C＞80(2.07)LDL-C＞80(2.07)TC＜120(3.1)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.6)LDL-C＞100(2.6)LDL-C＞100(2.6)TC＜

160(4.14)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或危险性10－15％LDL-C＜130(3.41)LDL-C＞160(4.14)LDL-C＞130(3.41)TC＜200(5.2)TC＞240（6.21）TC＞200(5.2)中危：(危险性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C＞190(4.92)LDL-C＞160(4.14)TC＜240(6.21)TC＞270(6.99)TC＞240(6.21)低危：(危险性＜5%)治疗目标值药品治疗开始TLC开始危险等级他汀类区别与在肾内肾综的应用第4页ESC/EAS指南对于血脂干预靶点推荐EuropeanHeartJournal;32:1769–1818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点Ⅰ/A若其它血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点Ⅱa/A在治疗高TG过程中，可评定TG水平Ⅱa/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点Ⅱa/BApoB可作为次要干预靶点Ⅱa/BHDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CLDL-C：当前全部指南均将其作为首要干预靶点；

HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但当前尚不支持将其作为干预靶点；他汀类区别与在肾内肾综的应用第5页血脂降不下怎么办?1.量变决定质量，增加他汀用量？2.换换更健康，更换另一个他汀类药品？3.强强联合，联适用药？4.抓根本？先治疗肾综？他汀类区别与在肾内肾综的应用第6页3步递增法他汀存在难以逾越他汀“6标准”他汀起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C降幅%5-6%5-6%5-6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother.;4(5):779-90.他汀类药品剂量加倍1次LDL-C降幅仅增加5%-6%他汀类区别与在肾内肾综的应用第7页“6标准”是他汀治疗“致命弱点”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6标准”20407060降低6%深入降低18%LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%他汀类区别与在肾内肾综的应用第8页STELLAR研究：起始剂量他汀降脂效应已决定其约70%最大效应LDL-C自基线改变

(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†40mg‡10mg20mg80

mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p<0.001与阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比†p<0.002与阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比‡p<0.001与阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比注：瑞舒伐他汀40mg还未在中国注册83%最大效应72%最大效应62%最大效应68%最大效应起始剂量效应JonesPH,etal.AmJCardiol.;92(2):152-60.他汀类区别与在肾内肾综的应用第9页CompanyLogo

1997年，德国拜耳企业将独立开发降血脂新药Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美国市场，因其降脂效果很好，当年，即开出了200多万张处方。正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时，意想不到事发生了。在年，美国FDA药品不良反应监测中心接到全美各地发来相关Baycol存在严重不良副作用多起事故汇报，在美国服用这一降脂药病人中，共计发觉有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡。之后，拜耳主动将其撤出国际市场。引发世界震惊横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发，而是美国和欧洲一些医生为了能以最快速度将患者血脂降下来，而将另一个降脂药品吉非罗齐与Baycol适用，从而加剧了后者横纹肌溶解副作用。拜斯亭事件他汀类区别与在肾内肾综的应用第10页ACCESS研究：

即便剂量增加，大部分患者还是不能达标BallantyneCMetal.AmJCardiol.;88(3):265-9.在第54周时,n=2543CHD患者阿托伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg洛伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mgLDL-C达标率(%)0204060805072.0%51.5%43.7%30.1%24.7%n=1286n=322n=303n=332n=300他汀类区别与在肾内肾综的应用第11页初始治疗即需要强效他汀他汀”6原则”的存在，即使增加剂量，但收效甚微起始剂量他汀的降脂效应已决定其70%的最大效应他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子他汀类区别与在肾内肾综的应用第12页血脂异常药品治疗类别循证医学证据降脂疗效安全性他汀类冠心病死亡率和致残率显著降低(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS)，尤其是总死亡率显著降低(AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL)LDL-C显著HDL-CTG耐受性良好肝脏转氨酶升高肌病贝特类可能延缓冠状动脉粥样硬化进展，降低主要冠脉事件(临床试验包含HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等证实)TG显著肌病(吉非罗齐)烟酸降低主要冠脉事件，并可能降低总死亡率(临床试验包含CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等证实)TGHDL-C显著不良反应有：颜面潮红高血糖高尿酸上消化道不适胆酸螯合剂N/A

LDL-C不良反应有胃肠不适，便秘胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)N/A与他汀适用，LDL-C显著HDL-C显著TG显著良好他汀类区别与在肾内肾综的应用第13页其它调脂药普罗布考

可使血浆TC降低20%-25%,LDL-C降低5%-15%,而HDL-C也显著降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低,但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻。惯用剂量为0.5g,2次/d。ω-3脂肪酸（鱼油）

主要为二十碳戊烯酸(EPA，)和二十二碳已烯酸(DHA)，海鱼油主要成份，制剂为其乙酯。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血症；能够与贝特类适用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类适用治疗混合型高脂血症。

他汀类区别与在肾内肾综的应用第14页药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d,每日一次CompanyLogo代表药品他汀类区别与在肾内肾综的应用第15页CompanyLogo他汀类药品体内处置比较（1）

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢路径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二判别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类区别与在肾内肾综的应用第16页品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要路径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19与环孢素作用增加横纹肌和急性肾衰概率不得超出10MG增加横纹肌概率增加横纹肌和急性肾衰概率增加横纹肌和急性肾衰概率禁用他汀类药品体内处置比较（2）

他汀类区别与在肾内肾综的应用第17页FDA:氟伐他汀发生药品间相互作用危险最低半数以上他汀相关性横纹肌溶解与适用药品间相互作用相关药品间相互作用无药品间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环内

酯类抗生素

唑类抗真菌药

药品种类氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自CorsiniA.CardiovascDrugsTher;17:257–277.ThompsonPDetal.JAMA;289:1681–1690他汀类区别与在肾内肾综的应用第18页他汀类药品对脂质和脂蛋白影响比较-25~35%4~8％-55%-42%80-20~30%4~8％-48%-37%8040-15~25%4~8％-41%-32%804020-10~20%4~8％-34%-27%8040402010-10~15％4~8％-27％-22％40202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂质和脂蛋白改变水平他汀类药品(mg)他汀类区别与在肾内肾综的应用第19页当前中国临床可用他汀：仅阿托伐他80mg降LDL-C幅度>50%阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国同意最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床极少使用MRLaw,BMJ.;326:1423他汀类区别与在肾内肾综的应用第20页NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(suppl2):S1-S180.GFR<30患者,>20mg/d剂量应慎重使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应慎重使用;在这些患者，超出40mg剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超出10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整依据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗

剂量调整提议他汀类区别与在肾内肾综的应用第21页瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、或肾衰）均显著高于其它他汀（P<0.001）。62%瑞舒伐他汀相关不良反应发生在≦10mg/日剂量。Circulation;111;3051-3057FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其它他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（.10.1-.9.30）向FDA汇报全部不良事件上市后一年向FDA汇报全部不良事件+P<0.001瑞舒伐辛伐普伐阿托伐瑞舒伐辛伐普伐阿托伐西立伐不良事件/百万Rx不良事件/百万Rx他汀类区别与在肾内肾综的应用第22页管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出辛伐他汀使用限制服用以下药品时不要使用辛伐他汀:服用以下药品时使用辛伐他汀不要超出10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用以下药品时使用辛伐他汀不要超出20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用以下药品时使用辛伐他汀不要超出40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm他汀类区别与在肾内肾综的应用第23页调脂药品联合应用联合应用降脂疗效安全性他汀类+依折麦布LDL-C显著，降脂达标率由单用他汀19%提升到适用72%不增加不良反应他汀类+贝特类TC，LDL-C，TG显著HDL-C肝功效受损肌病他汀类+烟酸类显著HDL-CTG显著不发生严重不良反应他汀类+胆酸螯合剂LDL-C显著不良反应少他汀类+ω-3脂肪酸TG，TC不会增加不良反应他汀类区别与在肾内肾综的应用第24页

抑制肾小球系膜细胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational;74,571–576

抑制TGF-β生成，并降低细胞外基质

抑制MCP-1生成(降低巨噬细胞浸润)

降低炎症反应和氧化应激

改进足细胞损伤

对内皮功效和血管舒张功效血流动力学作用

改进肾脏血管疾病他汀含有肾脏保护作用可能机制他汀类区别与在肾内肾综的应用第25页

0 1 2 3 4 5 6

时间(年)0.200.100.050发生主要心血管事件患者百分比*0.15慢性肾病相对危险降低=32%

(绝对危险降低=4.1%)HR=0.68(95%CI0.55,0.84)

P=0.0003阿托伐他汀

10mg(n=1505)阿托伐他汀

80mg(n=1602)从TNT-CKD亚组看：

CHD合并CKD患者强化他汀治疗获益更多阿托伐他汀10mg(n=3324)阿托伐他汀

80mg(n=3225)eGFR正常相对危险降低=15%

(绝对危险降低=1.4%)HR=0.85(95%CI0.72,1.00)

P=0.049FromDavidWatersSlides32%P=0.0003他汀类区别与在肾内肾综的应用第26页PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周肾功效和血脂改变关系评定自基线到26周和52周GFR改变年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠ肾脏安全性观察：PLANET研究

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响他汀类区别与在肾内肾综的应用第27页-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄影响：阿托伐他汀40/80mg显著降低，

瑞舒伐他汀40mg无显著改变他汀类区别与在肾内肾综的应用第28页年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功效影响：阿托伐他汀40/80mg组

不显著影响肾功效，瑞舒伐他汀组eGFR显著下降他汀类区别与在肾内肾综的应用第29页DickdeZeeuw深入指出……他汀对肾脏影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功效方面有不一样影响…………基于当前研究结果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw提议“假如考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”/viewarticle/724583PLANETI,II结果提醒：

他汀肾脏保护存在“异质性”他汀类区别与在肾内肾综的应用第30页致FDA一封信，提议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者肾脏损伤发生率是服用其它他汀患者75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,)瑞舒伐他汀肾脏“问题”一直被关注美国FDA内分泌和代谢药品咨询委员会(7/9/03)“…瑞舒伐他汀是一个会使部分患者出现蛋白尿药品，有可能在1年或两年后引发肾小管疾病，可能有2%或4%患者最终会损害肾小球。

…许多肾小管毒性作用需要多年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用例子.”他汀类区别与在肾内肾综的应用第31页JAmSocNephrol;17:–27项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其它汇总荟萃分析：他汀显著降低eGFR降低1.22ml/min/年他汀类区别与在肾内肾综的应用第32页白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总荟萃分析：

他汀显著降低白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol;17:–27项研究，39,704名受试者他汀类区别与在肾内肾综的应用第33页VGAthyros,etal.JClinPathol.;57:728-734.GREACE研究中有完整肾功效数据稳定性冠心病患者(n=1,586)，随访4年阿托伐他汀®(平均24mg)vs.常规治疗(可能使用其它他汀)。未使用他汀（n=704）其它他汀（n=97）阿托伐他汀®（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基线P<0.0001vs.基线P=0.003vs.基线肌酐去除率改变百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-肾功效亚组一样证实：

阿托伐他汀治疗能显著延缓肾功效减退他汀类区别与在肾内肾综的应用第34页N=56例慢性肾病患者(平均年纪55.6岁)基线LDL-C

198mg/dL；

基线UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年优化治疗ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(随访1年BP:133