临床科研设计诊断

临床科研设计诊断临床科研设计诊断第1页主讲内容第一讲临床研究概述第二讲临床研究设计第三讲临床研究质控第四讲诊疗研究第五讲治疗研究第六讲病因研究第七讲预后研究临床科研设计诊断第2页主讲内容第一讲临床研究概述第二讲临床研究设计第三讲临床研究质控第四讲诊疗研究第五讲治疗研究第六讲病因研究第七讲预后研究临床科研设计诊断第3页诊疗研究主要性诊疗研究：建立诊疗新方法，评价现有诊疗方法是正确认识诊疗试验临床价值基础如：CEA早期认为结肠癌特异，后证实并非如此是临床上正确选择诊疗试验依据诊疗疾病：排除用高灵敏试验，必定用高特异试验判断轻重：既能判有没有，又能判轻重筛查疾病：灵敏而特异，且简单易行判断疗效：易重复对比随访疾病：重复性好，即精密度高预计预后：与预后亲密相关临床科研设计诊断第4页63篇论文没有回答好一个问题临床科研设计诊断第5页诊疗试验研究设计模式研究对象试验组（有病）对照组（无病）诊疗金标准诊疗试验诊疗试验有病无病无病有病临床科研设计诊断第6页诊疗研究：研究对象病例组应具代表性，包含该病各种临床状态：轻、中、重型早、中、晚期经典与非经典治疗与未治疗并发病有或无对照组应确无该病其它病例，且包含易与该病混同疾病研究对象应为同期连续样本，或随机抽样，不能由研究者随意选择临床科研设计诊断第7页诊疗研究：诊疗金标准选择当前公认最可靠诊疗方法为参考标准病理诊疗（组织学、尸检）手术诊疗公认临床诊疗标准（如急性风湿热Jones标准）诊治指南（共识意见）临床随访得出必定诊疗不一样研究应选不一样标准，如肿瘤应选病理诊疗金标准选择不妥，将分组错误造成错分偏倚临床科研设计诊断第8页诊疗研究：样本估算要到达有统计学意义最小样本，按公式计算

n：所需样本大小

ua：正态分布中累积概率为a/2Ｕ值（u0.05=1.96）：允许误差，普通定在0.05~0.10p：灵敏度(计算病例组样本)或特异度(计算对照组样本)临床科研设计诊断第9页诊疗研究：进行试验获取诊疗试验相关定量或定性数据盲法判定结果：要求判定试验结果者不知道研究对象被金标准判分为“有病”或“无病”能够降低人为主观偏差，确保结果真实性如不使用盲法，在碰到可疑结果时，“有病”者可能判为阳性，“无病”者可能判为阴性临床科研设计诊断第10页正常参考值确实定1、均数加减标准差法凡超出平均值加减2个标准差范围者为异常要求数据为正态分布，分布两侧2.5%为异常2、百分位数法取95%测定值为正常范围：2.5%~97.5%、5%~100%、0~95%不要求数据正态分布，但误差较大，样本应>120例3、ROC曲线法绘制ROC曲线确定最正确临界值临床科研设计诊断第11页诊疗试验：评价指标依据试验结果列出四格表，计算诊疗试验评价指标灵敏度=a/(a+c)；特异度=d/(b+d)；准确度=(a+d)/N；阳性预测值=a/(a+b)；阴性预测值=d/(c+d)；患病率=(a+c)/N；阳性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]；阴性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]标准诊疗方法累计病例组对照组诊疗试验＋a(真阳性)b(假阳性)a+b－c(假阴性)d(真阴性)c+d累计a+cb+dN临床科研设计诊断第12页诊疗试验评价指标意义诊疗试验真实性评价指标灵敏度（Sensitivity）特异度（Specificity）预测值（Predictivevalue）似然比（Likelihoodratio）诊疗试验准确性评价指标标准差（Standarddeviation）变异系数（Coefficientofvariability）观察符合率与卡帕值（Kappa）临床科研设计诊断第13页评价指标意义：灵敏度诊疗试验在病例组阳性率（真阳性率）漏诊率=假阴性率=1–灵敏度越灵敏试验漏诊越少高灵敏度试验适合用于：漏诊可能造成严重后果者为了排除某项诊疗（阴性结果时）筛选无症状早期病人临床科研设计诊断第14页评价指标意义：特异度诊疗试验在对照组阴性率（真阴性率）误诊率=假阳性率=1–特异度越特异试验误诊越少高特异度试验适合用于：误诊会造成患者精神或肉体严重损害时为了必定某项诊疗（阳性结果时）临床科研设计诊断第15页灵敏度和特异度关系理想诊疗试验：灵敏度和特异度均100%灵敏度100%：一个不漏（不漏诊一个病人）特异度100%：一个不错（不误诊一个病人）实际诊疗试验：灵敏度和特异度反向改变dcabC2C1C30∞AFP（实际）肝癌非肝癌C1肝癌非肝癌0∞AFP（理想）临床科研设计诊断第16页不一样阳性界值时灵敏度和特异度不一样CPK水平为阳性界值时诊疗心梗灵敏度和特异度不一样CPK水平临界点>=280IU>=80IU>=40IU>=1IU心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗97121516228422301301331291511428800a/(a+c)=42%a/(a+c)=93%a/(a+c)=99%a/(a+c)=100%d/(b+d)=99%d/(b+d)=

88%d/(b+d)=68%d/(b+d)=0%临床科研设计诊断第17页选择最正确阳性界值：ROC曲线受试者工作特征曲线（ROC曲线）(Receiveroperatorcharacteristiccurve)真阳性率和假阳性率作图所得曲线表示灵敏度和特异度关系最正确阳性界值：最靠近左上角一点假阴性和假阳性之和最小准确度最高错判最少临床科研设计诊断第18页CPK受试者工作特征曲线1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10灵敏度特异度临床科研设计诊断第19页ROC曲线对诊疗试验评定价值ROC曲线是一个全方面、准确评价诊疗试验非常有效方法，可用来比较两种或两种以上诊疗试验诊疗效率：直观法曲线下面积（Areaundercurve,AUC）AUC与诊疗准确度高低高：0.90-1.00=excellent(A)中：0.80-0.89=good(B)；0.70-0.79=fair(C)低：0.60-0.69=poor(D)；0.50-0.59=fail(E)临床科研设计诊断第20页ROC曲线评价诊疗试验AUCDBIL:0.801TBIL:0.594DBIL>TBIL临床科研设计诊断第21页ROC曲线评价诊疗试验CUTOFFPOINTS9.65（0.787，0.769）临床科研设计诊断第22页评价指标意义：预测值阳性预测值（Positivepredictivevalue）：阳性结果时患病概率阴性预测值（Negativepredictivevalue）：阴性结果时无病概率灵敏度越高，阴性预测值越高特异度越高，阳性预测值越高患病率对预测值影响比灵敏度和特异度更显著临床科研设计诊断第23页患病率对预测值影响酸性磷酸酶诊疗前列腺癌灵敏度70%，特异度90%，在不一样人群阳性预测值差异很大普通人群（发病率1/10万）：0.4%75岁以上男性（发病率500/10万）：5.6%有前列腺结节者（发病率50000/10万）：93.0%一项诊疗试验临床应用满意，用于普查就不满意高特异度试验（高阳性预测值）用于低发病人群，将有大量假阳性高灵敏度试验（高阴性预测值）用于高发病人群，将有大量假阴性临床科研设计诊断第24页评价指标意义：似然比阳性似然比：病例组阳性率（真阳性率）与对照组阳性率（假阳性率）之比公式：[a/(a+c)]/[b/(b+d)]含义：阳性结果时判对是判错多少倍阴性似然比：病例组阴性率（假阴性率）与对照组阴性率（真阴性率）之比公式：[c/(a+c)]/[d/(b+d)]含义：阴性结果时判错是判正确多少倍临床科研设计诊断第25页似然比价值与特点同时反应灵敏度和特异度复合指标非常稳定，不受患病率影响连续数据可分段计算似然比，防止简单定为阳性或阴性应用时需将似然比转换成率可用于计算某一个体患者患病可能性工作中要选择阳性似然比高诊疗试验临床科研设计诊断第26页似然比应用举例某女性患者，45岁，因经典心绞痛样胸痛就诊，问患冠心病可能性有多大？查文件得知，45岁女性冠心患病率为1%；经典心绞痛来自冠心病似然比为100验前比=验前概率/（1-验前概率）=0.01/(1-0.01)=0.01验后比=验前比×似然比=0.01×100=1验后概率=验后比/（1+验后比）=1/（1+1）=50%患者因提供了经典心绞痛病史后，患冠心概率从1%上升到50%临床科研设计诊断第27页似然比应用举例该患者接着做心电图运动试验，ST段压低2.2mm，问患冠心病可能性又有多大？查文件得知，ST段压低2.2mm似然比为11验前比=验前概率/(1-验前概率)=0.5/(1-0.5)=1验后比=验前比×似然比=1×11=11验后概率=验后比/(1+验后比)=11/(1+11)=91%患者做心电图运动试验后，患冠心概率从50%升到91%临床科研设计诊断第28页似然比应用步骤从文件中找出某一症状、体征、诊疗试验或联合检测似然比，并确定其可行性从文件查阅或预计病人验前概率（患病可能性，即患病率）依次按公式计算验前比→验后比→验后概率前一个诊疗试验验后概率是后一个诊疗试验验前概率重复上述过程，直到最终一个诊疗试验验后概率，即为病人患该病最终概率临床科研设计诊断第29页似然比应用举例18岁女性，病史及血常规示缺铁性贫血可能性为20%，测血清铁蛋白为40g/L。患缺铁性贫血可能性多少？以<12g/L临界点，诊疗缺铁性贫血为灵敏度为65%，特异度为99%阴性似然比=（1-灵敏度）/特异度）=0.35/0.99=0.35验前概率=20%，验前比=20/80=0.25验后比=验前比×似然比=0.25×0.35=0.0875验后概率=验后比/（1+验后比）=0.875/1.875=8%按血清铁蛋白分段计算似然比，35~44g/L段似然比为2，最终计算验后概率为33%临床科研设计诊断第30页准确性评价指标：Kappa值观察一致率（po）：如甲乙两个医生阅读100张胸片，诊疗结果有多少是一致。机遇一致率（pc）：其中甲医生不读片，采取掷钱币方法确定胸片诊疗，也有个别诊疗与乙医生相符。非机遇一致率：100%－机遇一致率（%）实际一致率：观察一致率－机遇一致率Kappa值：实际一致率/非机遇一致率临床科研设计诊断第31页Kappa值计算举例甲医生肺门淋巴结核正常乙医生肺门淋巴结核46(a)10(b)56(r1)正常12(c)32(d)44(r2)58(c1)42(c2)100(N)观察一致率（po）((a+d)/N=(46+32)/100=78%机遇一致率（pc）[(r1c1/N)+(c2r2/N)]/N=51%非机遇一致率100%－机遇一致率=100%-51%=49%实际一致率观察一致率－机遇一致率=78%-51%=27%Kappa值实际一致率/非机遇一致率=27%/49%=0.55甲乙两医生阅读一样100张胸片诊疗结果及其一致性分析临床科研设计诊断第32页Kappa值与一致性强度Kappa值一致性强度1完全一致-1完全不一致0等于机遇一致率<0差于机遇一致率，越小越差>0好于机遇一致率，越大越好<0.4一致性不够理想>0.75一致性相当满意临床科研设计诊断第33页怎样提升诊疗试验效率选择高危人群应用诊疗试验患病率越高，阳性预测值越高采取联合检测试验平行试验（Paralleltests）：同时做几项诊疗试验，只要一项阳性即判为阳性，均为阴性才判为阴性系列试验（Serialtests）：同时做几项诊疗试验，均为阳性判为阳性，不然为阴性临床科研设计诊断第34页平行联合检测试验可提升诊疗灵敏度适合用于以下情况：急需作出诊疗：如急诊、外地门诊病人现有单项检测灵敏度都不高需要降低漏诊率需要排除某项诊疗（无一阳性）会降低特异度，可能增加假阳性率临床科研设计诊断第35页系列联合检测试验可提升诊疗特异度适合用于以下情况：需要增加诊疗正确性现有单项检测特异度都不高需要降低误诊率需要必定某项诊疗（都是阳性）会降低灵敏度，可能增加假阴性率临床科研设计诊断第36页诊疗试验中常见偏倚工作偏倚（work-upbias）：对试验呈阳性结果病人才深入用金标准加以确诊，而阴性结果病人不再作深入检验。比如：评价心导管检验诊疗心脏病价值：偏倚：门诊病人1030例→有阳性症状体征168例→心导管检验：灵敏度74%，特异度84%合理：门诊病人1030例→心导管检验：灵敏度53%，特异度93%1990~1993年世界主要期刊相关诊疗试验论文有38%研究有这种偏倚临床科研设计诊断第37页诊疗试验中常见偏倚无对