制药工艺用水验证

制药工艺用水的设计、验证、运行和维护雷继锋5/1/20231微生物限度举例(2005版药典)1、口服给药制剂（片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等）细菌:每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不得超过100个。2、眼部给药制剂细菌:每一克或一毫升不得超过10个霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个5/1/20232产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁/灭菌要求设计参数/设备技术规格要求和设计建造验收/试车/验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程5/1/20233一。概述制药工艺用水的定义制药工艺用水的用途GMP对工艺用水系统的要求5/1/202341、制药工艺用水的定义（2005版药典）工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。5/1/202351.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。微生物限度不同。5/1/202361.2纯化水和注射用水2005年版新增微生物限度纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个。注射用水:细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。5/1/202371.3中国药典2005版、欧洲药典、美国药典版关于纯化水的标准

中国2005版欧洲药典USP28版总盐量5种盐，重金属0.3PPM0.1PPM------硝酸盐0.06PPM0.2PPM------电导率------4.3us/cm200C1.3us/cm200C微生物限度100CFU/Ml100CFU/ML100CFU/ML总有机碳------<0.5mg/l<0.5mg/l5/1/202381.4制药工艺用水的定义（美国药典31版）DrinkingWater饮用水PurifiedWater纯化水SterilePurifiedWater无菌纯化水WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection无菌注射用水BacteriostaticWaterforInjection带抑菌剂注射用水SterileWaterforIrrigation无菌冲洗用水SterileWaterforInhalation无菌吸入用水5/1/202392、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（1）饮用水:可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19）药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂5/1/2023102、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（2）纯化水：非无菌制剂：配料（附录三、14）直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14）非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15）纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具的精洗用水也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂纯化水不得用于注射剂和配制与稀释5/1/202311注射用水：无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15）直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15）无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6）注射用水配制注射剂的溶剂或稀释剂注射用容器的精洗也可作为滴眼剂配置的溶剂2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（3）5/1/202312中国GMP检查细则102*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。103*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。104*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。105*3404生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。1063405水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。5/1/2023132.制药工艺用水的用途5/1/2023143、GMP对工艺用水系统的要求（1）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。GMP第三十四条接下页5/1/2023153、GMP对工艺用水系统的要求（2）根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录应根据验证结果，规定检验周期GMP第七十一条接下页5/1/2023163、GMP对工艺用水系统的要求（3）水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。GMP附录一，第5条药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统GMP附录一，第4条5/1/202317二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求1.水质与水的净化技术。2.纯水/注射用水制备的设计要求。3.纯水/注射用水系统的设计要求5/1/202318

1

水质与水的净化技术1.1水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。

5/1/2023191水质与水的净化水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原5/1/202320——电解任质各类可溶京性的无机软物，有机蚕物，在水印中以离子酬状态存在因其具有苹导电性，伏可通过测桌量水的电弊导率的方害法反映此挨类电解质墙在水中的遵相对含量不含任何籍杂质的理直想的纯水酒，其在25oC下的电博阻率为18.等2M.cm偿(北欧.厘米）,即0.05股5s/c炸m(微西门玩子/厘米)水的电吉导率随笨温度而搬变化.4/24佳/202诵3211.2备水疏的净化剂技术燃（一）纯化水喷的制备恒以原水旁（饮用巡寿水）为案原料，旺经逐级辆提纯水铲质，经裂适当的瓜贮存和瞎分配使左用水点旱出水，友符合药桐典纯化锦水的要盟求；纯化水制备系统政+贮静存分配系撇统前处理、档脱盐、后类处理贮罐，分姓配，灭菌+4/24秤/202兵3221.2铲水的净晌化技术（寸二）注射用水陶的制备以写纯化水为厚原料经蒸买馏等方法训获得，经劈燕适当的贮岔存和分配序使用水点构出水，符椅合药典注抄射用水的旬要求；注射用水纯化水蒸仙馏+注射用指水的贮策存、分甩配灭菌遵系统4/2架4/2未023231.2详水的净化践技术——担前处理技枪术目的：去除原水锈中的悬浮农物、胶体三、微生物去除原水均中过高的郑浊度和硬卧度物理方肠法：徒澄清、搬砂滤、糊活性炭跟吸附、絮微滤等化学方法呆： 加药狗杀菌，混蕉凝，络合值，离子交扣换（软化改）等电化学需方法：依电凝聚4/24辫/202其3241.2速水的低净化技断术——晓脱盐技卷术视含盐端量用电纽奉渗析、暴离子交前换、反暗渗透技兵术除盐忌，或三志者的不丝式同组合税。反渗宽透除脱区盐外，溪还能去搜除大部方分微生是物、胶猴体。4/24迫/202汽325RO设尤备4/2耐4/2机023261.3水舅的净化技碌术——后画处理技术EDI,紫外杀索菌，臭岂氧杀菌馅，微孔亩过4/2粮4/2蚂02327预处理杀PRE被-TR饰EAT尾MEN做TD钻IAG火RAMSus宅pen并ded荡So若lid肿sR胳emo锤val仅悬浮阔固体去羊除Sus晴pen访ded养So治lid拨sR忘emo置val搜除氯Sus养pen偷ded显So抱lid秩sR玻emo川val茧阻垢车处理Sus锡pen还ded兆So慨lid稳sR蜘emo某val携微生唯物控制Dual尸/Mul宝tiM极edia界Fil腐ter介偏质过滤Car恶tri钉dge警Fi码lte楼r过滤拐器Act丢iva孤ted营Ca挥rbo饶n

活页性炭Chem皇ical脚Inj萌ecti仅on

加回入化学剂Wate京rSo杨ften究er

软肌化水Che隔mic恢al姿Inj赔ect遗ion采加入腊化学剂Ult凯rav嘉iol正et堤紫外灯Chl膊ori个ne拆氯化物Ozon孟e

臭氧Heat母加热4/24冠/202悉328USP败纯水交PUR态IFI控ED还WAT城ERAlt弃ern简ati腔ve逝Sys缠tem弊s#航1a邀nd赵#2Dri惯nki群ng撤Wa室terPret坝reat御ment药预处理Fina直lTr枝eatm蜂ent终船处理1Prim舍ary车IonRem答ova剥lPoli排shin兰gRev疫ers殿eo蕉smo扬sis劣1s朱tP秋assRev网ers夏eo影smo概sis半1s槐tP昏assFin炼al组Tre中atm临ent已终处理碗2Prim统ary化IonRemo急valPol装ish理ingRev轮ers趋eo首smo撑sisElec斯trod裤eion辽izat绸ionIon散Exch梢angePha牌rma庙ceu屠tic酱al驰Wat落er础Sto桨rag辟e/散Di毛str郊ibu慎tio酬n#1#2Well却Wat监er

井迹水Surf炎ace阀Wate输r

地表拼水4/2洗4/2愉02329USP纯筋水PU煎RIFI分EDW颜ATERAlt袖ern君ati寻ve卧Sys糟tem胖s#孔3a夺nd墙#4Drin亩king素Wa枪terPret留reat宝ment刻预处理Fina编lTr略eatm迎ent装终处理1Prim搁ary涉IonRemo疯valPoli疼shin攻gIon躁Ex骄cha讲ngeElec倡trod姥ialy额sisIon祸Exch铅angeUlt木raf酱ilt妨rat摘ionMic赔rof半ilt叫rat呀ionUltr晋avio盖letFin悉al串Tre户atm预ent豪终处漆理2IonRemo肆val旺and炸Poli脖shin磨gDist帆illa贱tion纺,VCDist怒illa罩tion咏,SEDist巡寿illa镇tion之,MEPhar啦mace辽utic苹alW拼ater废Sto族rage析/D尼istr酸ibut抵ion#3#4Wel员lW划ate肚r

井们水Sur帐fac竹eW各ate着r

地职表水4/2葡4/2片02330典型流程你TYPI融CAL鱼PHAR颜MACE宪UTIC书ALP婶ROCE张SSW醉ATER轨TYP失ESTYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPES(2)PROCESSUNITOPERATIONPRETREATMENTFINALTREATMENTPrimaryFiltrationSofteningActivatedCarbonFiltration(1)IonExchange(Cation/Anion-1ststage)RO(1stPass)RO(2ndPass)IonExchange(MixedBed-2ndPass)EDIUltrafiltrationROWaterXXXXXDIWaterXXXXRO/DIWaterXXXXXRO/DIWater(Alternative)XXXXXXRO/EDIWaterXXXXXDI/UFWaterXXXXXRO/DI/UFWaterXXXXXXUFWaterXXXXDrinkingWater4/24通/202悼331技术参数剧Para牌mete哥rRa似nge设计参数剖：设计者数规定的参亿数的精度叼范围。如眉电导0.毒5µs/c馋m。正常操作恼参数：生拍产者/操关作者的实话际正常运见行参数。创如电导1蚊.0µs/c头m。最大可允候许参数：悟生产者/籍操作者最势大可允许钳的参数。盼如电导1容.3µs/c姑m。设计参桥数正常操作间参数最大可饥允许参随数行为限筛度(A武cti抢on缴Lim咏it)报警条件庸(Ale摘rtL明imit浴)4/24皇/202评3322.纯寺水/注雁射用水虹制备的旗设计要师求。2.1惊一般原则以水源水然质特性及合用水要求窑为依据应考虑格源水一眉年甚至爹数年的卧水质数公据选用适飘当的，取经济的挡技术手贸段，并沿非运用芦上述所允有处理孤技术4/24侵/202拦3332.2出预处瞧理设计味要求笑（一）预处理神设备可时据水质造情况配草备水源中悬乎浮物含量芽较高需设说置砂滤（肤多介质）水源中硬头度高，需找增加软化践工序水源中有南机物含量仁较高，需谅增加凝聚陷，活性炭主吸附水源中氯浅离子较高唇，为防止艳对后工序稻离子交换递，反渗透析的影响，半需加氧化图－还原处址理（通常点加NaH笼SO3）水源中C消O2含量高时歪，需采用扒脱气装置水源中拆细菌较午多，需胡采用加童氯或臭拢氧，或浪紫外灭骆菌4/2默4/2扯023342.2俯预处理设库计要求（据二）若选用类多介质头过滤器质和软化谱器，则岂要求有虾反洗或笋再生功猜能，食后盐的装娘卸方便腐，盐水柱配制、史贮存、界输送须芦防腐。若选用怠活性碳福过滤器颂，要求恋设有机糊物存放培地，并储有反洗罢，消毒伴功能。4/24颤/202盟3352.3胆脱盐过程恶及其后处吵理设计要要求1去离子偶器，应迁在线再萝生；酸腔、碱的猜装卸、撑贮存、肚输送所畅需罐、高泵、管离材、阀乌门、计摄量仪表朱须防腐杰；若采用药反渗透榆装置，木其进口购处须装冠保安过龄滤器材慢５或是3；通过混床梅的直接入疗纯水罐前地，应设微烤孔过滤器呆，以防细带小树脂流柳入，过滤向器应配有封压差表；通过混合享床的纯水帖须保持循宪环，使水俯质稳定，浇循环管线胳应设电导怎仪（手动标／自动记按录）；4/2壤4/2牵023362.3围脱盐单过程及桌其后处毙理设计币要求2紫外灯陶灭菌的扯光强随左时间衰毒减，应耻有光强师度检测件或时间多记录仪揪，以便渔定期清姓洗或更向换紫外计灯管；阴、阳奥混床及县反渗透柳装置，惑EＤＩ另，应设芳有定期鲁反洗装登置前处理烤阶段管惯材多选阔用ＡB耻Ｓ工程哪塑料等挠耐压，竭耐腐蚀堤材料在源反渗透像高压泵亏后，多举选用不羡锈钢材4/2怎4/2颂023372.4掏注射用水住系统设计惰要求蒸馏水机差的设计要富求A. 材办质：316巾L不锈钢材鬼料，电抛击光并钝茎化处理B.辱焊接C.烦控制D.梁冷凝器E. 排他气4/24庄/202层3383.纯水/踪蝶注射用兵水贮存支及分配票系统设除计3.1纯水/注逮射用水贮笔存及分配征系统设计屿的重要原披则尽量使用估新鲜制备条的水:贮罐剖与用水促量相匹强配流水不矿腐：保持撤循环，孟雷诺数衔大于4踢000储管和运监输管道无附死角和盲无管：无盲管趟—3D略规则无球阀无玻璃液谁位计管壁光橡滑--而---贮罐/管慈道宜用不叼锈钢材，精最好用3疏16L。一个输任送泵进入储颤罐的空捡气经过坚过滤：贮罐须安柄装0.2疏水性呼偿吸器设有消毒傻/灭菌装彩置：贮罐/布管道须边有灭菌侄、消毒躬接口，套若采用浑蒸汽灭为菌，应昨设置足懒够的疏凡水器4/2贫4/2岁023393.2没纯水/研注射用泥水的贮莲存，分扭配系统忙的设计峡要求1A.丙316扯L不锈系钢制作愁，内壁遭电抛光热并钝化值处理。B.稳贮水罐陷安装0酷.2疏水性洁的过滤么器。C.蠢采用蒸妇汽消毒路时，设墙有足够趣蒸汽接谷口和疏择水器相哲应的湿炊度、压咸力表；庭疏水器肉的选型户要适应揪压力和辩凝水流述量。D. 应库设加热夹介套，或回漂路上安装寻加热器以南保持水温静。E.罚贮罐内目维持一煎定的压谜力，并串设有安棉全排放皇阀，必奶要时，淡可有隋晃性气体划维持正碎压，以梯预防输驻送泵吸坐口发生迎气蚀。F.趣输送泵巨耐受高但温，并持选择机号械密封晚，为保纳持管路弓稳定的算压力，科泵的性仇能曲线醒中扬程拆随流量庭变化应胜较小。郊电机功凶率应足容够大。泵的润滑百剂采用纯闸化水本身雕。管路采用吵热熔或氩昌弧焊接连孔接，或者度采用卫生乱夹水分段任连接，两面段连续的配管壁差不恋大于0.痰5mm。4/24晶/202胡3403.2注链射用水的摘贮存、分谋配系统的菠设计要求塑２I. 管卸路上有一柏定的倾斜悬度，便于斤排放存水庙。J. 用撇蒸汽灭菌非时，管线销上应设有惜足够的疏绝水器；疏虚水器的选岛型应与压汁力和流量贺相配。K.否管路采洲用循环烘布置，说回水流魂入贮存紫罐，回阳水应装欺用压力翻调节阀袜和流量竞显示器蝴。L. 使峡用点装阀邀门处的死旱角长度不标应大于支冻管内径的捕3倍。M. 管凳线上主管详、支管上妨的阀门宜平采用不锈劫钢隔膜材皆料应耐受凡高温消毒劲，常为聚区丙氟乙烯顾材质。N.桥贮存、紫分配系介统应配裂备压力舒，温度稠、流量如、电导腔等仪器帖表，必怀要的控咬制调节烈器。O.疯用清洗贷蒸汽消泥毒时，云消毒温耕度在职唐121oC以上如。P. 整象个系统设杆置必要的浆取样阀，箱取样阀应爸避免死角窗，耐受灭辈菌操作。4/24冒/202么341水系统流呜程Des喜ign踩19904/24伟/202超342水系统流肉程Des弊ign裙19974/24穗/202秆343水系统流仅程Des症ign19994/2宇4/2惕02344七种常见发的储存分要配流程和驱三种用水美点一罐一批岔，管路循损环一罐一批弄，单程管夹路-盲管单罐双回批路热储存，征热分配室温储存店和室温分净配热储存，牲冷分配再的加热热储存诱，冷分翻配4/2炮4/2帖023451.B秋atc厨hed轰Ta跑nk,捕Re仇cir摸cul偿ati缝ng冰Sys适tem4/24箭/202然3462.B慈ranc委hed阶/Dea跟dEn彼ded4/24输/202遥3473.P并aral闷lel拼Loop醒s,s兄ingl挥eTa蔬nk4/24侮/202驳3484.H煎ot链Sto挣rag凳e,霞Hot垃Di叠str弯ibu绳tio脾n4/2更4/2派023495.1发Ambi识ent跑Stor岔age,求Amb怜ient张Dis疑trib野utio盒n4/2底4/2捷023505.2愿Ozon蛮ated屡Sto之rage况and苏Dis推trib盐utio灰n4/24糖/202考3516.H宿otS睡tora彻ge,验Cool前and糕Reh截eat4/24亡/202仗3527.H忌otS殊tora烛ge,陈Self集Con写tain厅edD牢istr裤ibut烦ion4/24惭/202活3538.1充Sing救leP透oint滑Of暖Use,颜Ste捕amed4/24睁/202主3548.2摔Po悦int什Of女Us笑eI增nst肺all淋ed斗in扒Sub炊loo完p4/2告4/2得023558.3秀Po州int与Of屠Us谣eH先eat裕Ex啦cha妥nge种rW你ith运Mu话lti送ple女Br凑anc遗hed奔Us夫ers4/24该/202符356灭菌方尚法通常有下固列灭菌方滑法1）搁热力誉消毒-揭---欣--巴岁氏消毒桌，800C保温某循环2）尊热力灭菌懂---组---1过210C以上阅，30汁分钟以规上，多糟用于贮花存分配撕系统3）伸化学余消毒，怕如双氧蔽水，甲醒醛，次虫氯酸钠吩，多用故于前处尺理阶段4）旗臭氧消毒5）抓紫外犹线消毒热力灭踪蝶菌时，扑要求系洋统的各众个角落挂均要达适到蒸汽趴的设定秧温度并勿保持一猛定时间饱，若疏壶水器造亚用不当栽，冷凝春水不能险排出，奖管网中辜出现多贵处冷点溜，该处且不能有扩效灭菌娱，系统妙运转后唯，可能牢污染整驾个系统权或使灭罗菌周期途缩短。4/2庭4/2冒02357为什么栽GMP岸规定注射净用水储罐淋的通气口阀应安装不屿脱落纤维润的疏水性私除菌滤器。呼吸器：向贮罐熊注水水时述，空气向坛外排出，捷贮罐出水劝，外部空锋气经呼吸搂器进入贮蔬罐，使其医不至于成隶真空状态洁。疏水性拳材质:向外排踏气时，仅水蒸气凝经呼吸轮器会冷卸凝成水装，选用砌疏水性奇材质使点水不易纤附着其陶上，减依少微生顺物污染绕的机会挥。为什么钻0.2孙um：向里何吸气时阅，室外宣含菌的挣空气可奸经过0余.2u抱m的过傻滤器，枝除去大云多数微猎生物，勉使进入赌贮罐里雪空气污接染水质耍的风险云减少。为什么征做完整绕性测试：测试0馅.2um兼过滤器无奋缺陷、无蚀渗漏，保哭证进入空括气除菌的师有效性。4/2威4/2描02358管材的口表面粗篇糙度一般工程影的标准在强0.25竞um--件-0.8别um。光范壁光滑，亩微生物不矿易附着，等即使有微劝生物附着读，愈光滑验的管壁，议容易清洗辛和灭菌。视但粗糙度撤在0.2东5um的纤造价可以俩是0.8挡um的2势-3倍。4/2款4/2移02359三、工步艺用水盲（纯化腿水、注敌射用水为）的验闹证1. 验忆证概述验证：证游明任何程纺序、生产暗过程、设牺备、物料蜓、活动或相系统确实绳能达到预呢期结果的舱有文件证塔明的一系拖列活动。药品生慨产过程票的验证授内容必奏须包括平：空气净融化系统工艺用水乓系统生产工艺盛及其变更设备清洗主要原辅彼料变更无菌药放品生产米过程的墓验证内爸容还应舞增加：灭菌设化备药液滤切过及灌询封（分霜装）系论统4/2段4/2寒02360验证概嫌述验证在工卖业上的发裂展197绵8年－灭痒菌过程198鲁1年－水眉系统198怜2年－HVA惕C系统1985年－诊岛断学；术无菌填愿充罐装舌；无防映腐剂产拖品1986年－计吃算机系剪统1986年－大罩包装产菊品199但0年－生物声工艺学4/24片/202萌361纯化水、惭注射用水兼系统的验创证目的制药生产职中其它原询、辅、包础材料是按佛批检验的惨，而作为蹦原料纯化伐水或注射经用水是连接续流出的蹦，随时使圈用的，实赛践中又无发法连续检烫测，故对峡其验证的悦目的是保欣证在各种水质及操作条件下水涝系统具有摆高度的可靠性录和一致章性。4/24齿/202色362纯化水、书注射用水忙